茍 鵬 李艷婷 農師堂 黃元魯

1.右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西百色 533000；2.百色市人民醫(yī)院腺體外科，廣西百色 533000

據(jù)GLOBOCAN 2020 全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌已經(jīng)成為全球范圍內最常見的癌癥之一，同時也是癌癥死亡的主要原因[1]。多數(shù)肺癌患者確診時已處于晚期，5 年生存率大幅降低[2]。目前我國大部分醫(yī)療機構對肺癌的診斷多依靠影像學檢查、病理組織活檢和纖維支氣管鏡等。但上述檢查各有優(yōu)缺點，不僅費用昂貴，而且在臨床應用時幵不具備篩查作用。血常觃是所有醫(yī)療機構包括基層醫(yī)療機構均能迚行的檢查，有著簡單易操作、價栺便宜、易獲得、可重復等優(yōu)點。因此對于血常觃中各參數(shù)在肺癌診斷及預后中的研究不斷加深，其價值也越來越受到重視。

Rinaldi 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝是腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境相互影響的結果，腫瘤代謝在腫瘤微環(huán)境中產生，反過來也會影響微環(huán)境的變化，以創(chuàng)造對腫瘤的維持和發(fā)展有利的條件。Mantovani 等[4]認為腫瘤微環(huán)境的組成離不開免疫因素和炎癥因素，他們可以為腫瘤提供一個良好的生長環(huán)境。反之，腫瘤微環(huán)境通過乳酸的積累使機體產生酸中毒從而引起免疫反應變化，幵通過誘發(fā)炎癥使免疫細胞被招募到腫瘤部位，其中腫瘤相關性巨噬細胞可分泌生長因子和細胞因子刺激腫瘤細胞的生長、侵襲、傳播和轉移。

1 中性粒細胞與淋巴細胞比值

中性粒細胞(neutrophil，N)是機體抵御致病病原體的第一道防線，其在腫瘤微環(huán)境免疫栺局中的地位越來越受到重視。Khandia 等[5]、Lehman 等[6]指出，在腫瘤微環(huán)境中會產生一種被稱為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils,TANS）的特殊免疫細胞，其在腫瘤微環(huán)境中可表現(xiàn)出促腫瘤(N2)和抗腫瘤(N1)兩種表型。早期TANS 以N1 型為主，可產生較高水平的腫瘤壞死因子-α、一氧化氮和過氧化氫，達到抗腫瘤作用；晚期TANS 主要以N2 為主，通過分泌趨化因子和基質金屬蛋白酶，參與血管生成和新生血管的致瘤過程，幵可分泌較高數(shù)量的膠原酶-Ⅳ和乙酰肝素酶，通過降解基底膜幫助腫瘤侵襲。

淋巴細胞來源于骨髓造血干細胞，是免疫系統(tǒng)的核心成分，參與腫瘤的特異性免疫，對腫瘤細胞具有殺傷作用[7]。研究表明，在腫瘤微環(huán)境中T 淋巴細胞不同譜系的存活、活化和分化受轉化生長因子β的影響[8]，既可以誘導CD4+和CD8+T 淋巴細胞周期阻滯和延遲分化，又可以抑制T 細胞的功能激活。

綜上，研究認為中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）升高時表明機體微環(huán)境平衡狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)已被侵害，炎癥反應正朝著促腫瘤方向發(fā)展。一項對照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的中性粒細胞值和NLR 值較健康體檢者明顯升高，而淋巴細胞的數(shù)量卻顯著降低，肝轉移患者NLR 值更高；通過繪制受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞的曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.717,AUC淋巴細胞=0.775，AUCNLR=0.869，研究認為NLR 在作為肺癌的早期診斷標志物方面具有價值，且NLR 與疾病嚴重程度及轉移風險之間有相關性[9]。Chen 等[10]發(fā)現(xiàn)NLR 可以明顯地區(qū)分非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）和肺良性結節(jié)，且NLR 值與NSCLC 分期呈正相關。李四香等[11]的研究也論證了一點，鱗癌患者NLR 值明顯高于腺癌患者，且中晚期患者的NLR 值明顯高于早期患者，通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)高NLR 值與肺癌治療的不良預后相關。在排除其他影響NLR 值的因素后，通過測定初篩患者的NLR 值來測定患肺癌是否有可行性，非常值得研究。

2 血小板與淋巴細胞比值

血小板是炎癥和血栓形成的重要調節(jié)因子。當機體處于腫瘤微環(huán)境中時，血小板被募集到腫瘤血管周圍，通過生成、聚集，不斷刺激和促迚與腫瘤相關的血栓形成，而血小板一旦被激活，其在腫瘤生長和轉移過程中，既能保護循環(huán)腫瘤細胞免受免疫系統(tǒng)和脫離誘導的凋亡，又能促迚血管生成和腫瘤細胞的黏附和侵襲[12]。一項隊列研究表明，血小板計數(shù)在325×109/L 以上的男性，患癌風險超過3%；計數(shù)在 375×109/L 以上的女性，患癌風險超過2.8%[13]，這一研究可能為血小板計數(shù)高于以上值的患者早期篩查癌癥提供線索。Wolny-Rokicka 等[14]在檢測肺癌患者的外周血時發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑似乎與血小板數(shù)量有關，血小板計數(shù)越高，腫瘤直徑越大，相對預后會更差。

因此，血小板與淋巴細胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）或可以用來反映機體免疫系統(tǒng)與炎癥系統(tǒng)的動態(tài)關系。當腫瘤患者PLR 值升高時，機體微環(huán)境免疫失衡被打破，正常的抗腫瘤功能受損。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組PLR 值相對高于對照組，其截斷值為149.95，敏感度為61.9%，特異性為73.6%，AUC95%置信區(qū)間=0.684，說明PLR 在肺癌的輔助診斷中有一定價值[15]。?ahin 等[16]發(fā)現(xiàn)肺癌患者的PLR、NLR 指標水平確實高于健康人群，NLR 和PLR 水平有助于迚行肺癌診斷幵在預測肺癌嚴重程度方面有一定價值。同時有研究證實PLR、NLR 值在肺鱗癌患者中均高于肺腺癌患者，且高低水平在T 分期中有參考價值[17]。上述結果說明NLR和PLR 值可應用到肺癌的早期診斷和篩查中，且對于判斷疾病預后有一定價值。

3 紅細胞分布寬度

紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積異質性的重要參數(shù)，當RDW 增高，表明其血液中紅細胞體積差距較大。以往的研究常利用RDW 值來辨別貧血的類型，但最新研究表明，RDW 在腫瘤的診斷和預后判斷中發(fā)揮著不可忽視的作用[18]。Ma 等[19]對既往確診的430 例肺癌患者和158 例健康對照組的資料迚行研究，通過單因素分析發(fā)現(xiàn)肺癌患者RDW 水平明顯高于正常對照組，幵采用Logistic 回歸分析確定了RDW 是肺癌的獨立風險因子，但肺癌各個分型間的RDW沒有顯著差異。Song 等[20]的研究證明了上述觀點。Chen 等[10]回顧性分析245 例NSCLC 患者、97 例良性肺結節(jié)患者和94 例健康志愿者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，RDW 可用于區(qū)分NSCLC 患者和健康對照，但只有Ⅲ～Ⅳ期NSCLC組的RDW與肺良性結節(jié)組有顯著差異，且RDW 與NSCLC 分期呈正相關；分析肺癌患者的ROC 曲線，RDW 的截斷值為13.25%，敏感度為63.83%，特異性為57.55%，認為RDW 在鑒別NSCLC 中存在意義。另有一項Meta 分析顯示，如果治療前肺癌患者的RDW 值較高，其總生存期及無病生存期明顯比RDW 相對低的患者更短[21]。因此，認為RDW 可作為可靠且經(jīng)濟的標志物之一來預測肺癌患者的預后情況。RDW 易于測量，有助于肺癌風險的評估和及時篩查，可作為肺癌的潛在標志物之一，且可為肺癌患者的癌癥分期及預后提供一定的參考依據(jù)。

4 血紅蛋白與紅細胞分布寬度比值

血紅蛋白與紅細胞分布寬度比（hemoglobin-tored blood cell distribution width ratio，HRR）是一種新型的腫瘤血液標志物。Sun 等[22]率先提出HRR對癌癥具有預測價值，例如頭頸部腫瘤和小細胞肺癌[23,24]。相關研究發(fā)現(xiàn)，HRR 在肺癌患者與健康體檢者中存在明顯差別，可用于顯著辨別NSCLC患者和良性肺結節(jié)患者[10]。Bozkaya 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC 患者中，低HRR 組的總生存期為5.6個月，高HRR 組為13.9 個月，兩組的無病生存期分別為5.1 個月和8.6 個月；單變量和多變量分析顯示，低HRR 是一個獨立危險因素，可在晚期NSCLC中預測總生存期及無病生存期。Wu 等[26]的研究同樣佐證了這一點。此外，血紅蛋白和RDW 都可能受到癌癥以外各種疾病的影響[22-24]，而HRR 合幵了來自血紅蛋白和RDW 的信息，且可以在沒有額外費用的情況下迚行操作，將潛在的影響降到最低，從理論上反映全身的炎癥與腫瘤關系的效果更佳。但目前關于HRR 在肺癌診斷方面的研究仍較少，未來對肺癌血液標志物的研究或許可側重于這方面。

5 血小板分布寬度

血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)，是反應血液中血小板體積變化的參數(shù)。PDW在正常范圍時，說明血小板體積的均一性較高，PDW增大說明血小板體積差距較大，體積不均勻，離散程度高。當血小板在腫瘤微環(huán)境中被活化后，血小板的體積和形狀會根據(jù)腫瘤組織的需求發(fā)生變化，從而導致PDW 發(fā)生變化，因此可以將PDW 作為血小板在腫瘤疾病中變化的觀察指標[27]。在不同惡性腫瘤疾病的研究中?？梢詸z測到較正常人群或良性疾病患者增高的PDW 值，如有研究者將喉癌患者與健康體檢者共同研究時發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血清中的PDW 值增高[28]。樊華等[29]在肺癌患者及健康體檢者中的對照研究中發(fā)現(xiàn)，血小板分布寬度的ROC 曲線分析顯示其臨界值為16.65%，敏感度為51.7%，特異性為94.9%，陽性預測值為91.5%，陰性預測值為65.2%，因此判斷血小板分布寬度在肺癌輔助診斷方面有一定價值，但在肺癌類型鑒別方面無意義。Oncel等[30]在一項針對肺癌與普通健康體檢人群的回顧性研究中得出，與普通健康體檢人群相比，肺癌患者的PDW%為17.67±0.94，而普通健康體檢人群的PDW%為11.07±1.92，差異有統(tǒng)計學意義，判斷PDW在肺癌的輔助診斷中具備潛在的價值。但蘇振華等[31]的研究恰恰相反，其研究結果顯示PDW 在肺癌組與健康對照組間無明顯差異。由于PDW 在肺癌患者的診斷、分期中的價值的相關研究目前仍相對較少，其價值還有待迚一步驗證。

6 小結

肺癌具有高度侵襲性且易轉移，缺少有效的早期診斷手段，不能做到早發(fā)現(xiàn)早治療，是引起肺癌極高病死率的主要原因之一，因此，如何迚行早期篩查是肺癌綜合管理的重中之重。隨著醫(yī)學技術的更新迭代，腫瘤基礎研究在不斷發(fā)展的同時，需要兼顧患者醫(yī)療費用，同時提高肺癌患者的診斷率，尋找價廉易獲得的生物學標志物對于早期篩查肺癌有著重要的臨床意義。血常觃中的指標如NLR、PLR、RDW、HRR、PDW 等是在臨床上易獲得、易操作、高重復性且成本低的指標，其在肺癌的輔助診斷方面有著不俗的敏感性和特異性，若對上述幾種參數(shù)迚行聯(lián)合檢測幵與其他肺癌診斷技術結合，或能迚一步提高早期肺癌的診斷率。目前關于這些參數(shù)在肺癌輔助診斷中的研究仍相對較少，但這一研究方向在未來潛力十足，期待后續(xù)相關研究來佐證這一結論。