王 宇 徐穎穎 蔡鑫君 鄭 韌 金 潔 李金夢(mèng) 江歡歡 袁 媛

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310006

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是當(dāng)前心內(nèi)科急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）雙聯(lián)抗血小板治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后常用的抗血小板藥物，兩藥合用能夠有效降低心血管事件的發(fā)生。盡管氯吡格雷抗血小板效果較好，但在臨床中發(fā)現(xiàn)其對(duì)部分患者的治療效果不理想，可出現(xiàn)再次梗死的情況。氯吡格雷屬于前體藥物，發(fā)揮抗血小板活化和聚集的作用需要通過(guò)肝藥酶（cytochrome 2C19，CYP2C19）轉(zhuǎn)化，不同患者的肝藥酶基因型有所不同，轉(zhuǎn)化速度各異，所以治療效果相差甚大。在接受氯吡格雷治療的心肌梗死患者中，約1/3 會(huì)產(chǎn)生氯吡格雷抵抗，氯吡格雷起效慢，出血風(fēng)險(xiǎn)很難控制。ACS 合并糖尿病的患者，屬極高?；颊撸c不合并糖尿病的患者相比，他們對(duì)心肌梗死和支架內(nèi)血栓等心血管事件具有更高風(fēng)險(xiǎn)，其6 個(gè)月全因死亡發(fā)生率會(huì)大幅增加[1]。為進(jìn)一步提高ACS 合并糖尿病患者藥物治療效果，替格瑞洛可作為很好的備選，它是一類(lèi)不需要經(jīng)過(guò)肝藥酶轉(zhuǎn)化的非噻吩吡啶類(lèi)P2Y12 受體拮抗劑，可抑制血小板聚集[2]。本研究通過(guò)ACS 合并糖尿病患者使用替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)比，探討替格瑞洛是否對(duì)高危患者有益[3,4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年3 月至2022 年3 月浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的60例ACS合并糖尿病患者的PCI 術(shù)后情況，其中男36 例，女24 例，中位年齡70 歲。經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估后，將其分為氯吡格雷組（n=35）和替格瑞洛組（n=25）。納入標(biāo)準(zhǔn)：急診或門(mén)診收治的ACS 合并有糖尿病患者，行PCI 術(shù)后給予抗血小板治療的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<40 歲；②合并凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病，或存在出血傾向；③合并惡性腫瘤；④合并腦出血、消化道出血、活動(dòng)性潰瘍等；⑤嚴(yán)重的肝、腎功能異常；⑥存在手術(shù)禁忌癥。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，倫理審批號(hào)：[2022]研審第（43）號(hào)。

藥品購(gòu)于浙江省藥品采購(gòu)平臺(tái)，氯吡格雷（生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H21093160，規(guī)格：75mg/片），替格瑞洛（生產(chǎn)單位：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203166，規(guī)格：90mg/片）。

1.2 方法

心內(nèi)科介入醫(yī)生對(duì)患者的個(gè)體情況、病變復(fù)雜程度、殘余SYNTAX 評(píng)分和CRUSADE 出血評(píng)分等因素進(jìn)行評(píng)估，權(quán)衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)，將其分為氯吡格雷組（n=35）和替格瑞洛組（n=25）。對(duì)患者進(jìn)行電話(huà)回訪(fǎng)，回顧性調(diào)查主要終點(diǎn)事件為患者再發(fā)支架內(nèi)狹窄或再發(fā)心肌梗死，調(diào)查時(shí)間為介入手術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)。兩組患者PCI 術(shù)后均服用阿司匹林100mg，其中35 例服用氯吡格雷，25 例服用替格瑞洛，氯吡格雷組患者服用氯吡格雷75mg，1 次/d；替格瑞洛組患者首次負(fù)荷量180mg，次日開(kāi)始90mg，2 次/d。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察對(duì)比兩組患者基本情況（性別、年齡、吸煙、飲酒、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)）、疾病情況（合并其他疾病、ACS 類(lèi)型、冠脈造影病變支數(shù)、支架植入數(shù)目）。比較兩組治療6 個(gè)月內(nèi)的有效性（空腹血糖控制情況、糖化血紅蛋白情況、住院天數(shù)、再次入院、再發(fā)支架內(nèi)狹窄或再發(fā)心肌梗死）及安全性事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者的一般資料比較，在性別、年齡、吸煙、飲酒、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、合并其他疾病、ACS 類(lèi)型（ST 段抬高心肌梗死）、冠脈造影病變支數(shù)（單支）方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在ACS 類(lèi)型（非ST 段抬高心肌梗死）、冠脈造影病變支數(shù)（雙支及以上）、支架植入數(shù)目差異（1 枚、2 枚及以上）方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 治療后有效性及安全性比較

治療后，兩組患者糖化血紅蛋白控制情況、6 個(gè)月內(nèi)再次入院情況、再發(fā)支架內(nèi)狹窄或再發(fā)心肌梗死、安全性事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；替格瑞洛組住院天數(shù)明顯少于與氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），替格瑞洛組空腹血糖基線(xiàn)高于氯吡格雷組，對(duì)血糖相對(duì)影響較小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者有效性及安全性事件發(fā)生率

3 討論

糖尿病患者存在多種危險(xiǎn)因素，致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)，高糖環(huán)境下低密度脂蛋白致粥樣動(dòng)脈硬化作用更強(qiáng)，患者高血糖及其多種代謝產(chǎn)物促進(jìn)炎性反應(yīng)，如體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物、游離脂肪酸、反應(yīng)性氧化物增多、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮、巨噬細(xì)胞改變[5]。糖尿病患者由造血巨細(xì)胞產(chǎn)生的血小板為高反應(yīng)性，在血管壁上更趨于聚集、黏附和激活。體內(nèi)血小板功能失調(diào)的機(jī)制包括血小板膜流動(dòng)性減少、血小板黏附性增加、高血糖通過(guò)誘導(dǎo)P 選擇素表達(dá)、通過(guò)血小板表面蛋白糖基化和激活蛋白激酶C，進(jìn)一步增加血小板活性。糖尿病患者P2Y12 信號(hào)放大，細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基不斷積累，所以伴隨的脂質(zhì)代謝異常也是原因之一，與正常人相比，糖尿病患者的血管內(nèi)粥樣病變更嚴(yán)重，中大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，血管內(nèi)斑塊和鈣化多，心臟支架后更容易發(fā)生再狹窄[6]。

替格瑞洛原型及其代謝產(chǎn)物均有活性，作用機(jī)制是快速?gòu)?qiáng)效抑制腺苷二磷酸介導(dǎo)血小板聚集，不需要受CYP2C19 基因多態(tài)性表達(dá)的影響[7]。相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，替格瑞洛在ACS 患者中的應(yīng)用具有十分獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[8]，能夠?yàn)锳CS 高?；颊邘?lái)更多獲益，其抗血小板效果優(yōu)于氯吡格雷[9]。

氯吡格雷慢代謝會(huì)導(dǎo)致有效藥物濃度不足，需要增加住院時(shí)間觀(guān)察療效，使用替格瑞洛可以明顯縮短住院時(shí)間。在ACS 合并糖尿病患者人群治療中，對(duì)糖化血紅蛋白影響不大，可取得較好的療效[10,11]。