時(shí)雪雪 張勤

肌少癥，又稱(chēng)肌肉衰減癥，最早于1989年提出，并在2016年作為獨(dú)立疾病被納入國(guó)際疾病分類(lèi)編碼，是指和年齡相關(guān)的骨骼肌量的丟失加上肌肉力量的損失和（或）體能的下降[1]。肌少癥會(huì)增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，患者日常生活能力受到嚴(yán)重?fù)p害。目前研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤及針對(duì)腫瘤進(jìn)行的手術(shù)、化療等治療會(huì)增加肌少癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，而肌少癥又與腫瘤患者的不良結(jié)局有關(guān)，如增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低治療耐受性、縮短生存時(shí)間等。臨床對(duì)肌少癥的評(píng)估和干預(yù)有助于為腫瘤患者制定更加合理的診療方案，改善預(yù)后，減少醫(yī)療支出。本文就肌少癥與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌少癥與腫瘤的流行病學(xué)關(guān)系

肌少癥與腫瘤的患病率隨著患者年齡的增加而升高。文獻(xiàn)報(bào)道，肌少癥的患病率在0.3%～73%，不同研究中肌少癥患病率的差異與所采用的肌少癥判定標(biāo)準(zhǔn)和研究人群的不同有關(guān)[2]。腫瘤的患病率在60歲以下的人群中低于7%，在60～69歲的老年人中超過(guò)10%，而在70歲以上的女性中高達(dá)26.7%，男性中高達(dá)32.9%[3]。所有類(lèi)型的腫瘤都可能合并肌少癥，腫瘤的類(lèi)型、分期和腫瘤本身及其治療對(duì)人體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響等因素都會(huì)影響著肌少癥的發(fā)生。在一項(xiàng)包括頭頸部、乳房、肺、胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)等14個(gè)不同原發(fā)部位腫瘤的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，肌少癥的患病率為11%～83%，尤其是在胰腺、肺、膀胱、血液惡性腫瘤及晚期腫瘤中高發(fā)[4]。

2 肌少癥與腫瘤相關(guān)的發(fā)病機(jī)制

2.1 炎癥 腫瘤患者處于全身炎癥狀態(tài)，血液中檢測(cè)到炎癥細(xì)胞因子水平升高[5]，而炎癥因子與肌少癥之間存在關(guān)聯(lián)。炎癥介質(zhì)可改變蛋白質(zhì)合成與降解相關(guān)的代謝途徑，影響肌肉蛋白的分解與合成；全身炎癥狀態(tài)下炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的釋放還會(huì)抑制衛(wèi)星細(xì)胞的增殖以及干擾患者食欲，參與到肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，導(dǎo)致肌肉萎縮[6-7]。針對(duì)大腸癌患者的研究表明，機(jī)體的炎癥指標(biāo)越高，患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)越大[8]。有研究報(bào)道，抗炎因子IL-4可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，形成抗炎微環(huán)境，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成以及改善衛(wèi)星細(xì)胞分化成熟障礙，減少腫瘤相關(guān)的肌肉流失[9]。

2.2 線(xiàn)粒體的功能障礙 線(xiàn)粒體為細(xì)胞提供能量，是骨骼肌的中樞調(diào)節(jié)器，線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)的失衡會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能的下降。在腫瘤狀態(tài)下觀察到骨骼肌線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)紊亂，線(xiàn)粒體功能受損，降低了氧化磷酸化能力并增加了活性氧的產(chǎn)生，這些過(guò)程導(dǎo)致肌肉丟失[10]，而線(xiàn)粒體作為活性氧的主要來(lái)源及氧化應(yīng)激的重要靶點(diǎn)，活性氧的增加及氧化應(yīng)激會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)線(xiàn)粒體的損傷，形成惡性循環(huán)進(jìn)一步加劇肌肉的丟失[11]。此外，化療藥物也會(huì)影響骨骼肌線(xiàn)粒體的正常功能[12]。

2.3 衛(wèi)星細(xì)胞的功能障礙 衛(wèi)星細(xì)胞又稱(chēng)骨骼肌干細(xì)胞，維持骨骼肌的再生。腫瘤環(huán)境下衛(wèi)星細(xì)胞無(wú)法有效分化完成再生過(guò)程，肌肉再生能力下降，引起腫瘤相關(guān)的肌肉丟失。在腫瘤小鼠模型及腫瘤患者的肌肉中發(fā)現(xiàn)，NF-κΒ信號(hào)異常導(dǎo)致衛(wèi)星細(xì)胞增殖的正調(diào)節(jié)因子——配對(duì)盒轉(zhuǎn)錄因子7（paired box transcription factor 7,Pax7）破壞，影響肌細(xì)胞分化[13]。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)是肌肉再生最重要的信號(hào)通路之一，對(duì)成肌細(xì)胞融合至關(guān)重要，研究報(bào)道體外添加Wnt7a重組蛋白可改善腫瘤患者肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞分化障礙，減少腫瘤相關(guān)的肌肉丟失[14]。

2.4 蛋白質(zhì)合成與分解 蛋白質(zhì)合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡由多種信號(hào)通路控制，當(dāng)肌肉蛋白質(zhì)分解速率大于合成速率時(shí)，發(fā)生負(fù)平衡，導(dǎo)致肌肉丟失。在腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)肌肉蛋白質(zhì)合成受抑制以及分解增強(qiáng)，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)[15]。腫瘤狀態(tài)下，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system,UPS）、自噬-溶酶體系統(tǒng)和鈣蛋白酶密切相關(guān)。在腫瘤動(dòng)物模型和腫瘤患者的肌肉中均發(fā)現(xiàn)UPS的肌肉特異性E3泛素連接酶表達(dá)增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解，介導(dǎo)腫瘤相關(guān)的肌肉丟失[16]。腫瘤狀態(tài)下自噬系統(tǒng)被過(guò)度激活，蛋白質(zhì)分解增加，進(jìn)而造成肌肉丟失[17]，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活A(yù)ktmTORC1信號(hào)來(lái)減少自噬，阻止蛋白質(zhì)的降解，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)的肌肉萎縮[18]。在腫瘤小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶的激活可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)的肌肉丟失，并且發(fā)現(xiàn)抑制鈣蛋白酶系統(tǒng)的活性可以減少腫瘤相關(guān)的肌肉丟失，在腫瘤患者中也發(fā)現(xiàn)肌肉鈣蛋白酶表達(dá)的增加[19]。

2.5 肌肉生長(zhǎng)抑素 肌肉生長(zhǎng)抑素是肌肉生長(zhǎng)的負(fù)向調(diào)節(jié)劑，對(duì)肌肉的影響很大程度上與其對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成和降解的作用有關(guān)，也可以阻止衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)骨骼肌特異性轉(zhuǎn)錄因子——生肌決定因子（myogenic determining factor,MyoD），影響肌肉再生[20]。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)腫瘤動(dòng)物肌肉生長(zhǎng)抑素的水平比健康動(dòng)物更高，而阻斷肌肉生長(zhǎng)抑素表達(dá)可以減輕腫瘤相關(guān)的肌肉丟失[21]。在胃癌患者的肌肉中亦發(fā)現(xiàn)肌肉生長(zhǎng)抑素水平的表達(dá)較非腫瘤患者增加了6倍[22]，此外，對(duì)前列腺癌患者使用肌肉生長(zhǎng)抑素抑制劑治療可增加肌肉質(zhì)量，改善肌肉力量[23]。

3 腫瘤治療與肌少癥

3.1 腫瘤的手術(shù)治療與肌少癥 肌少癥與腫瘤患者手術(shù)治療具有更多的術(shù)后并發(fā)癥、更高的術(shù)后復(fù)發(fā)率、更短的術(shù)后生存時(shí)間、更差的生活質(zhì)量、更高的病死率以及更差的總體生存結(jié)果有關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)食管癌切除術(shù)患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在年齡超過(guò)65歲的老年組中，肌少癥是發(fā)生吻合口漏的危險(xiǎn)因素，是患者預(yù)后不良的因素[24]。對(duì)食管癌的前瞻性研究亦發(fā)現(xiàn)，肌少癥組術(shù)后并發(fā)癥明顯高于非肌少癥組，平均住院時(shí)間更長(zhǎng)；肌少癥患者在出院90 d內(nèi)非計(jì)劃再入院率明顯高于非肌少癥患者，肌少癥可作為出院90 d內(nèi)計(jì)劃外再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在調(diào)整年齡、性別和病理后，肌少癥是總生存期的重要預(yù)測(cè)因素[25]。針對(duì)食管及食管胃結(jié)合部腫瘤的薈萃分析也表明，術(shù)前肌少癥與肺炎及總體并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，骨骼肌的丟失可作為腫瘤患者較差的總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)[26]。

3.2 腫瘤的化療與肌少癥 患有肌少癥的腫瘤患者更容易出現(xiàn)化療毒性，對(duì)化療的反應(yīng)降低，生存率下降，生活質(zhì)量受損以及預(yù)后不良。一項(xiàng)對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤患者的前瞻性研究表明，腫瘤患者在化療過(guò)程中骨骼肌丟失明顯，骨骼肌丟失水平高預(yù)示著生存率的降低[27]。Hilmi等[4]報(bào)道，肌少癥患者化療后表現(xiàn)出較高的化療毒性，并強(qiáng)調(diào)了身體成分評(píng)估在抗腫瘤治療中的作用。對(duì)接受化療的晚期胰腺癌患者的研究表明，化療期間前3個(gè)月內(nèi)骨骼肌的丟失（骨骼肌質(zhì)量指數(shù)下降≥10%）對(duì)晚期胰腺癌患者預(yù)后有不利的影響，而基線(xiàn)肌少癥、體重減輕和BMI不會(huì)影響預(yù)后，這可能表明在化療期間肌肉的流失比化療前就存在肌少癥對(duì)患者的預(yù)后影響更大[28]。而另一項(xiàng)接受化療的胰腺癌研究表明，在化療早期，骨骼肌的丟失就與患者生存率降低密切相關(guān)，影響患者的的總體生存情況[29]。

3.3 腫瘤的放療與肌少癥 在接受根治性放療的食管癌患者中，放療前存在肌少癥與放療后較短的生存期顯著相關(guān)，肌少癥可作為患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[30]。接受放療的頭頸部腫瘤的研究也表明，低骨骼肌質(zhì)量的患者預(yù)后更差[31]，肌少癥患者預(yù)后差的原因和容易出現(xiàn)放療毒性，耐受性差，容易發(fā)生治療中斷有關(guān)。

3.4 腫瘤的免疫治療及靶向治療與肌少癥 在實(shí)體腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，肌少癥與免疫療效之間存在負(fù)相關(guān)，肌少癥可以預(yù)測(cè)免疫治療的反應(yīng)，可作為患者總體生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]。接受樂(lè)伐替尼治療肝癌的回顧性研究表明，肌少癥患者的總體生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更短，肌少癥為總體生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。由于對(duì)肌肉丟失在免疫治療和靶向治療的研究大部分都是回顧性研究，且樣本量小，有必要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究。

4 治療

4.1 營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少肌肉丟失的重要手段。一項(xiàng)對(duì)胃癌術(shù)后患者的臨床研究表明，口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑干預(yù)組與僅接受飲食建議對(duì)照組在3個(gè)月后相比，兩組在骨骼肌指數(shù)上有顯著差異，干預(yù)組患者接受術(shù)后化療的耐受性較對(duì)照組好，乏力、食欲不振等主觀感受也明顯降低[34]，此項(xiàng)研究團(tuán)隊(duì)在針對(duì)結(jié)直腸癌患者的研究也表明營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可以減少患者骨骼肌的丟失，降低肌少癥的發(fā)生率，并改善化療耐受性[35]。對(duì)肺癌患者的研究表明，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，如口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、提供飲食咨詢(xún)等可以在一定程度上對(duì)肌肉質(zhì)量和肌肉力量產(chǎn)生積極影響[36]。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)作為一種方便、可行的干預(yù)措施，患者依從性較好，是腫瘤肌少癥患者治療的重要方法之一。

4.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 運(yùn)動(dòng)在提高骨骼肌質(zhì)量和力量方面的益處是令人信服的，而且這方面的證據(jù)也在不斷增加[1]。在腫瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)組小鼠與對(duì)照組相比，肌抑素水平下降，肌肉質(zhì)量增加，前肢握力增加[37]。在腫瘤患者中也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可改善患者的肌肉力量，提高生活質(zhì)量。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行12周體育鍛煉的乳腺癌患者與對(duì)照組相比，腿部力量有顯著增加[38]。對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的研究也表明，家庭抗阻鍛煉10周后患者的肌肉質(zhì)量、肌肉力量均有明顯改善[39]。隨著技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的方式也逐漸豐富多樣。有研究報(bào)道，將虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)應(yīng)用到腫瘤患者的運(yùn)動(dòng)管理中優(yōu)于抗阻訓(xùn)練，可更加有效地幫助患者改善身體機(jī)能和生活質(zhì)量[40]。此外，神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation,NMES）誘導(dǎo)肌肉收縮可以增加肌肉的質(zhì)量，腫瘤患者的肌肉力量與運(yùn)動(dòng)功能得到明顯的改善，并且與傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)方式相比，NMES的依從性更好，完成度更高[41-42]。對(duì)于活動(dòng)受限、不能進(jìn)行傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的腫瘤患者，NMES是一種有實(shí)用意義的替代方案，不過(guò)仍需要更多的臨床研究來(lái)論證NMES在腫瘤肌少癥中的治療作用。

4.3 藥物 目前尚無(wú)藥物批準(zhǔn)用于治療腫瘤肌少癥，相關(guān)藥物仍處于試驗(yàn)階段。在腫瘤患者中，一項(xiàng)口服生長(zhǎng)激素受體激動(dòng)劑Anamorelin的臨床試驗(yàn)研究表明，與安慰劑組相比，Anamorelin組患者瘦體重明顯增加，遺憾的是，研究顯示Anamorelin未能明顯提升腫瘤患者的握力[43]。Enobosarm是一種非甾體選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，在腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，服用Enobosarm在113 d后瘦體重有明顯增加（服用劑量1 mg/d組增加中位數(shù)為1.5 kg，P＜0.05；3 mg/d組為1 kg，P＜0.05），而服用安慰劑組瘦體重改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)為0.02 kg，P＞0.05），并且服用Enobosarm不同劑量的兩組患者爬樓梯所需時(shí)間均縮短，爬樓梯能力都得到顯著提高[44]。目前關(guān)于Enobosarm對(duì)改善腫瘤患者肌肉丟失的進(jìn)一步Ⅲ期研究已完成，但研究結(jié)果還未發(fā)表[45]。

5 小結(jié)與展望

腫瘤與肌少癥關(guān)系密切，肌少癥影響腫瘤各種治療的療效，將肌少癥納入腫瘤患者治療前臨床評(píng)估具有一定意義，可為臨床醫(yī)生提供重要信息。目前，許多研究的異質(zhì)性和證據(jù)性不足，需要更多的工作來(lái)解決這些重要問(wèn)題，包括建立統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，制定治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法，針對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)及處理等。