劉嬌 荀運浩

隨著人們生活方式的改變和病毒性肝病逐漸得到控制，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）已上升為我國第一大慢性肝病，由此導(dǎo)致的脂肪肝相關(guān)性心血管疾病日益增多。NAFLD包括單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，其與肥胖和糖尿病發(fā)病密切相關(guān)[1]。目前NAFLD的診斷和治療存在困境：糖尿病的發(fā)生和NASH及其纖維化的出現(xiàn)代表了疾病的不良結(jié)局，除了療效有限的生活方式調(diào)整，目前沒有療效確切的藥物，新的治療靶點也亟待開發(fā)。近年研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織（brown adipose tissue,BAT）是一種產(chǎn)熱組織，在人體能量消耗和糖脂代謝平衡中發(fā)揮著重要作用，此外BAT也是一種重要的內(nèi)分泌器官，分泌多種細(xì)胞因子參與系統(tǒng)性代謝調(diào)節(jié)，即與代謝器官(如肝臟)進(jìn)行器官間通信，BAT及肝臟共同調(diào)控脂肪組織功能從而維持人體能量的平衡[2]?；仡櫺耘R床研究表明，與沒有BAT的受試者相比，可檢測到BAT活性的成人NAFLD患病率較低，血漿ALT和AST水平較低[3]。因此，BAT具有一定的代謝保護(hù)作用，誘導(dǎo)BAT激活將成為防治肥胖相關(guān)疾病的重要研究方向之一。本文就BAT的無創(chuàng)檢測及其在NAFLD發(fā)病機制中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂肪組織概述

脂肪組織是一個代謝活躍的器官，在調(diào)節(jié)全身能量平衡中起關(guān)鍵作用，包括食物攝入、葡萄糖處理、胰島素敏感性、產(chǎn)熱以及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)[4]。研究顯示人類有兩種分布、形態(tài)、功能不同的脂肪組織：儲存能量的白色脂肪組織（white adipocyte,WAT）和非寒戰(zhàn)產(chǎn)熱的BAT；并且還存在介于兩者之間的米色脂肪組織，即位于特定外周WAT區(qū)域的類BAT功能脂肪。BAT和米色脂肪組織與WAT的區(qū)別在于其高水平的代謝率和產(chǎn)熱能力。棕色和白色脂肪通過不同的分化譜系從中胚層發(fā)育而來，間充質(zhì)干細(xì)胞可以形成脂肪細(xì)胞或肌細(xì)胞譜系，進(jìn)一步分化為白色脂肪細(xì)胞、棕色脂肪細(xì)胞或肌細(xì)胞。經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞沿肌源性譜系發(fā)育，并源自肌源性因子5陽性細(xì)胞（Myof5+），而白色和米色脂肪細(xì)胞的前體是Myof5-[5]。盡管他們有不同的發(fā)育起源并位于不同的解剖區(qū)域，但棕色和米色脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出許多相似的特性，包括多房脂滴、致密的線粒體和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1,UCP1）的表達(dá)。UCP1位于線粒體內(nèi)膜，通常被認(rèn)為是棕色和米色脂肪細(xì)胞的分子標(biāo)志；UCP1通過解除ATP產(chǎn)生的氧化磷酸化耦合，調(diào)節(jié)BAT的生熱過程：經(jīng)誘導(dǎo)穿過線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泄漏，耗散線粒體內(nèi)膜電位，釋放出儲存在質(zhì)子動力中的能量[6]。嬰兒時期BAT豐富，但在成年期會退化[7]；然而，有研究報道功能性BAT在成年人中普遍存在，包括肩胛間區(qū)、腋區(qū)、頸區(qū)、縱隔區(qū)、椎旁區(qū)等，以頸部和鎖骨上區(qū)域為主，其中女性BAT較多；BMI與BAT的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，尤其是在老年患者中。這一結(jié)果表明，BAT可能在預(yù)防肥胖方面發(fā)揮重要作用[8]。米色脂肪組織的合成，即所謂的WAT褐變，一直是一個活躍的研究領(lǐng)域。已有研究證明WAT褐變和BAT活化的觸發(fā)條件包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)，藥物干預(yù)主要包括使用β-腎上腺素能激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、腺苷酸活化蛋白激酶激動劑等；非藥物干預(yù)主要包括冷暴露、飲食、運動和減肥手術(shù)等[9-10]?？傊?，無論是BAT還是米色脂肪組織，都具有高度代謝活性，并利用化學(xué)能產(chǎn)生熱量，在體溫穩(wěn)態(tài)、能量穩(wěn)態(tài)和體重控制中都起著關(guān)鍵作用。因此，利用有效手段激活成人體內(nèi)的BAT，將BAT或米色脂肪組織作為肥胖及相關(guān)疾病的治療靶點已成為目前研究的熱點。

2 BAT的無創(chuàng)檢測

BAT可在冷刺激、β-腎上腺素能3型受體激動劑、運動和電神經(jīng)刺激等外界刺激條件下激活，進(jìn)而通過燃燒產(chǎn)生熱量[11-12]；但人體BAT的檢測困難嚴(yán)重限制了相關(guān)研究的進(jìn)度。新近發(fā)表于Nature Medicine的大型回顧性腫瘤隊列研究顯示，目前公認(rèn)的BAT檢測金標(biāo)準(zhǔn)即PET-CT檢測出的BAT與更低的代謝和心血管疾病風(fēng)險相關(guān)[13]。但PET-CT因高成本和強輻射，除了惡性腫瘤人群鮮有應(yīng)用，用于患病率約25%的NAFLD人群中并不現(xiàn)實，并且本身也存在靈敏度低和分析技術(shù)待標(biāo)化等問題。因此準(zhǔn)確檢測及定量分析BAT，需要更方便可靠的技術(shù)。檢測BAT的手段不一，文獻(xiàn)報道各種無創(chuàng)檢測技術(shù)的原理和優(yōu)缺點見表1。

表1 各種BAT無創(chuàng)檢測技術(shù)的原理和優(yōu)缺點

3 BAT參與NAFLD發(fā)病的主要機制

肥胖是能量攝入和能量消耗不平衡的結(jié)果，脂肪組織過度積累。眾所周知，過度肥胖與許多代謝紊亂密切相關(guān)，包括NAFLD、糖尿病、心血管疾病等。BAT被認(rèn)為是一個高度活躍的代謝器官，是多余能量的主要儲存場所。它也是一個內(nèi)分泌器官，分泌許多生物活性化合物，稱為（棕色）脂肪因子，參與代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[28]，比如BAT分泌的骨形成蛋白、內(nèi)皮素-1、成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）、IL-6等能夠增強BAT的產(chǎn)熱活性，其分泌的神經(jīng)生長因子還可促進(jìn)自身交感神經(jīng)化、血管內(nèi)皮生長因子A誘導(dǎo)BAT血管化、一氧化氮增加血流，S-100鈣結(jié)合蛋白B能夠刺激交感神經(jīng)元突起生長等[29]。作為一種內(nèi)分泌組織，BAT主要通過分泌各種相對特異的（棕色）脂肪因子，參與肥胖相關(guān)疾病包括NAFLD的發(fā)病，限于篇幅，本綜述重點介紹與肝臟相關(guān)的幾種典型的脂肪因子。

3.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4,Nrg4） Nrg4是細(xì)胞外配體表面生長因子家族成員之一。研究表明，Nrg4在BAT中高度富集，Nrg4表達(dá)在BAT分化期間上調(diào)，在嚙齒類動物模型和肥胖患者的脂肪組織中表達(dá)較低；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是一個獨特的生長因子亞群，包含表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，主要通過人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3,HER-3）和人表皮生長因子受體4（human epidermal growth factor receptor 4,HER-4）發(fā)出信號，以調(diào)節(jié)多種生物過程。Nrg4作為跨膜前體合成，經(jīng)歷蛋白水解裂解，由此產(chǎn)生的細(xì)胞外片段被釋放，并在表達(dá)HER-4的靶細(xì)胞上具有生物活性。Nrg4對肝臟的影響包括調(diào)節(jié)代謝和保護(hù)肝細(xì)胞免受飲食應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷，Nrg4功能降低與肝臟新生脂肪生成相關(guān)的基因表達(dá)顯著增加有關(guān)，而Nrg4過度表達(dá)可導(dǎo)致脂肪生成基因的肝臟表達(dá)降低。此外，Nrg4/HER-4信號通路可保護(hù)肝細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，防止脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎[30]。綜上，BAT分泌的Nrg4可作用于肝臟參與機體糖脂代謝調(diào)節(jié)，在維護(hù)機體能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。

3.2 FGF21 FGF21增加脂肪組織中葡萄糖的使用，改善血糖和脂質(zhì)代謝，主要由肝臟產(chǎn)生，F(xiàn)GF21的誘導(dǎo)分泌可能是調(diào)節(jié)全身能量代謝的重要因素。FGF21通過內(nèi)分泌機制可以觸發(fā)BAT的生熱作用并誘導(dǎo)WAT的褐變。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中，冷暴露導(dǎo)致FGF21的血漿水平升高，這與BAT釋放FGF21的增加和肝臟中FGF21表達(dá)的抑制有關(guān)[31]，F(xiàn)GF21的表達(dá)及其從BAT中的釋放受去甲腎上腺素能、環(huán)磷酸腺苷介導(dǎo)的機制調(diào)節(jié)，與誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)途徑相同。此外，在UCP1基因缺失的小鼠中，BAT中FGF21的表達(dá)顯著增加，同時血清中FGF21水平顯著增加，但肝臟FGF21基因的表達(dá)沒有改變。無論如何，這些觀察結(jié)果都暗示，BAT來源的FGF21能夠影響系統(tǒng)性FGF21水平[29]，是一種能影響全身機體能量代謝的重要分子。

3.3 IL-6 IL-6是BAT釋放的因子之一，冷暴露或去甲腎上腺素能刺激誘導(dǎo)SIL6基因表達(dá)和IL-6釋放。IL-6不能被視為標(biāo)準(zhǔn)的促炎細(xì)胞因子，因為它根據(jù)合成組織和病理生理條件發(fā)揮復(fù)雜多變的代謝作用；然而IL-6是由BAT釋放的應(yīng)激性內(nèi)分泌因子，作用于肝臟。有研究報道在脂肪組織中，IL-6誘導(dǎo)IL-4受體的表達(dá)，從而提高M(jìn)2巨噬細(xì)胞對IL-4的敏感性，達(dá)到M2巨噬細(xì)胞活化的效果[32]。研究發(fā)現(xiàn)，BAT移植可改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，減輕體重，增加FGF21水平，并能完全逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。重要的是，當(dāng)從IL-6敲除小鼠獲得用于移植的BAT時，改善的代謝特征隨之消失，這表明IL-6參與了BAT調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的過程[33]。

4 小結(jié)和展望

BAT的產(chǎn)熱功能對減輕體重、抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖以及寒冷刺激下體溫的維持有著不可或缺的作用。功能性BAT不僅通過產(chǎn)熱調(diào)節(jié)機體代謝功能，還可通過分泌活性因子調(diào)節(jié)自身或相關(guān)組織的代謝功能；這些研究進(jìn)展也主要歸功于PET成像和其他檢測人體內(nèi)BAT活動的新技術(shù)。此外，還需要探索新的檢測方法用以鑒別區(qū)分BAT和米色脂肪組織。目前NAFLD尚無特異有效的治療方法，因此，認(rèn)識并闡明BAT代謝相關(guān)的細(xì)胞因子作用，提高BAT的生物活性，以及通過誘導(dǎo)WAT棕色化以獲得更多的與BAT功能相似的米色脂肪組織，是否會改變單純性肝臟脂肪變性向NAFLD晚期階段的進(jìn)展，將成為肥胖及其代謝紊亂相關(guān)疾病預(yù)防和治療的新方向。