王憲波, 時 克
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心, 北京 100015
肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流引起的,以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)精神異常綜合征,是肝硬化患者發(fā)病和死亡的重要原因之一[1]。越來越多的研究[2-4]表明,中西醫(yī)結(jié)合診療在改善HE臨床癥狀和提高生活質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢。本文介紹了HE的診斷和治療進展,探討中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床療效,以期為該類患者的臨床治療和管理提供借鑒。
HE表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)精神異常,從亞臨床改變(輕微認知障礙)到明顯的定向力障礙,行為異常和昏迷,嚴重影響患者生活質(zhì)量,增加了死亡風(fēng)險[5]。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)和West Haven分類0、Ⅰ級HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE),West Haven分類Ⅱ~Ⅳ級HE屬于顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)。在確診失代償性肝硬化時,有20%~53%的患者存在CHE,16%~21%的患者存在OHE,27%~50%的患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后發(fā)生OHE[6-7]。
CHE患者1年內(nèi)發(fā)生OHE的風(fēng)險為33%,既往發(fā)生過OHE的患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險為42%[8]。即使MHE無明顯臨床癥狀和體征,仍與病死率獨立相關(guān)[8]。因此,早期識別、及時診斷和個性化治療是降低HE病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。
2.1 定義 19世紀(jì)90年代,HE的概念由Pavlov和Nencki提出。美國肝病學(xué)會(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(EASL)聯(lián)合實踐指南[1]將HE定義為“由肝功能不全和/或門體分流引起的腦功能障礙;表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)或精神異常,從亞臨床改變到昏迷”。2017年,國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(ISHEN)引用了AASLD/EASL實踐指南中HE的定義。
2.2 病理生理 HE的病理生理機制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,目前仍以氨中毒學(xué)說為核心。肝細胞功能障礙,代謝能力降低,同時門-體循環(huán)分流,導(dǎo)致氨等有毒物質(zhì)進入體循環(huán)。氨與谷氨酸代謝形成谷氨酰胺,促進活性氧類的形成,加重全身炎癥,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞變性、腫脹和腦水腫,引發(fā)神經(jīng)功能障礙[9]。釋放入循環(huán)的促炎細胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6和高氨血癥發(fā)揮協(xié)同作用,促進腦水腫的發(fā)展。循環(huán)中TNFα升高與OHE的分級密切相關(guān)[10]。另外,芳香族氨基酸、錳、γ-氨基丁酸/苯二氮復(fù)合受體和腸道微生物等也參與了HE的發(fā)病[11-12]。
2.3 診斷 HE的表現(xiàn)通常是非特異性的,仔細詢問病史、臨床癥狀和體格檢查是診斷的基礎(chǔ)。應(yīng)評估是否存在其他原因引起的腦病,如糖尿病、尿毒癥、低鈉血癥等。腦成像(CT和MRI)可以幫助排除其他顱內(nèi)病變。
《肝硬化肝性腦病診療指南》[2]推薦神經(jīng)心理學(xué)測試作為CHE篩查和早期診斷的重要方法。傳統(tǒng)紙-筆神經(jīng)心理學(xué)測試、Stroop、臨界閃爍頻率、掃描測試和動物命名測試等已用于CHE的研究[2]。由于缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn),早期HE的診斷仍面臨一些復(fù)雜問題。ISHEN不鼓勵聯(lián)合使用兩種或兩種以上的檢查以確定CHE的診斷。因為這種方法雖然理論上可以提高診斷的準(zhǔn)確性,但也降低了HE的流行率,且沒有改善預(yù)測的作用[13]。
目前缺乏診斷OHE金標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。血氨水平受多種因素影響,單獨的血氨水平升高,不伴隨臨床HE癥狀或體征時,不能作為臨床治療的指征[13]。
3.1 預(yù)防 包括一級預(yù)防和二級預(yù)防,降低高危人群發(fā)生HE的風(fēng)險,改善生存質(zhì)量,提高生存率。發(fā)生HE的高危人群包括:感染、上消化道出血、既往發(fā)生過OHE的患者[2]。對OHE的高危人群應(yīng)予乳果糖、拉克替醇等預(yù)防性治療。預(yù)防第二次OHE發(fā)作后的復(fù)發(fā),推薦乳果糖與利福昔明聯(lián)合應(yīng)用[10]。
我國HE管理指南[2]推薦,加強健康教育和營養(yǎng)支持以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險;此外,指南提出扶正化瘀膠囊(片)、復(fù)方鱉甲軟肝片和安絡(luò)化纖丸具有健脾養(yǎng)肝、活血化瘀等功效,能夠改善肝功能、抗肝纖維化、降低門靜脈高壓,有助于預(yù)防肝硬化相關(guān)的HE。北京地壇醫(yī)院研究[14]證實,MHE增加了非酒精性肝硬化患者再次入院的風(fēng)險(HR=5.805,95%CI:3.007~11.206,P<0.001),而口服復(fù)方鱉甲軟肝片可降低再入院的風(fēng)險(HR=0.318,95%CI:0.151~0.670,P=0.003)。
3.2 HE與營養(yǎng)問題 營養(yǎng)不良和肌肉萎縮與肝硬化預(yù)后不良有關(guān)[15],是HE發(fā)生的獨立危險因素。高氨血癥通過直接肌肉毒性,上調(diào)肌肉生長抑制素,損害蛋白質(zhì)的合成,導(dǎo)致骨骼肌減少。營養(yǎng)攝入不足也會進一步導(dǎo)致肌肉損傷[16]。鑒于營養(yǎng)不良、肌肉萎縮與HE的關(guān)系,在治療HE患者時應(yīng)更加重視營養(yǎng)評估和實用的膳食指導(dǎo)[17]。一項為期6個月的隨機試驗[18]顯示,基于指南進行蛋白質(zhì)干預(yù)可以改善神經(jīng)認知測試和OHE的發(fā)生。另外一項研究[19]表明,營養(yǎng)咨詢與減少再入院有關(guān)。肝硬化患者,特別是HE患者,應(yīng)該進行營養(yǎng)干預(yù),以減少并發(fā)癥,提高生存質(zhì)量。
4.1 中醫(yī)病機及分型 根據(jù)HE主要臨床癥狀和體征,本病屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸” “神昏”“肝厥”的范疇。《素問·熱論篇》記載“肝熱病者,小便先黃,腹痛、多臥、身熱;熱爭則狂言及驚,脅滿痛,手足躁,不得安臥”。多數(shù)學(xué)者認為病位主要在心、腦,與肝、腎密切相關(guān),肝腎虧虛,精血不足,加之感受濕熱疫毒之邪,導(dǎo)致熱毒熾盛,痰濁內(nèi)生,腑氣不通,閉阻清竅發(fā)而為病[20-21]。治療應(yīng)以豁痰開竅、解毒化濕、通腑瀉濁、益氣扶正為主。
由于各醫(yī)家對HE的病因病機理解不同,臨床中醫(yī)證型也分為多種。主要證型[21-24]包括:(1)痰(熱)蒙(心)竅證;(2)熱毒熾盛、熱擾神明證;(3)肝腎陰虛證;(4)脾腎陽虛證;(5)陰陽俱脫證。本病初期濕熱郁結(jié),濕熱交困,熱因濕阻,則陽氣受損[25]。北京地壇醫(yī)院對MHE證候規(guī)律研究[26]發(fā)現(xiàn),肝腎陰虛證和瘀血阻絡(luò)證為主要證候。
4.2 中藥灌腸治療 根據(jù)對HE腸源性內(nèi)毒素學(xué)說、氨中毒學(xué)說及“肝-腸-腦軸”的整體認識,臨床上常采用“通腑開竅”的治療方法。本課題組提出上病下治、從腸論治的觀點,創(chuàng)立了復(fù)方大黃煎劑(大黃60 g,烏梅30 g,芒硝20 g)。本法屬“急則治標(biāo)”,取其清熱泄毒、釜底抽薪之意。臨床研究[27]證實了復(fù)方大黃煎劑可降低血氨和膽紅素水平,減輕內(nèi)毒素癥,治療Ⅱ~Ⅲ級HE取得了良好效果。另有研究[28-29]將安宮牛黃丸聯(lián)合食醋保留灌腸,發(fā)現(xiàn)可提高治療有效率,縮短患者蘇醒時間,改善認知功能,降低血氨和肝功能水平,安全性良好。
4.3 中藥湯劑聯(lián)合西醫(yī)治療 有學(xué)者[30]在常規(guī)保肝及對癥支持治療的基礎(chǔ)上,予HE患者新清開方(制大黃、廣郁金、敗醬草、生白術(shù)等)口服治療,療程30 d,結(jié)果顯示新清開方能提高HE患者的認知能力,改善肝功能、內(nèi)毒素、血氨水平,提高雙歧桿菌、乳酸桿菌水平,降低糞腸球菌、大腸埃希菌比例。盧紅治等[31]通過隨機分組的方法將患者分為對照組(單獨乳果糖治療)39例、研究組(柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合乳果糖治療)39例,治療1個月,結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合乳果糖治療HE效果確切,改善中醫(yī)證候評分,降低血氨水平,提高患者生活質(zhì)量。另外一項隨機臨床研究[32]表明,通腑降濁湯聯(lián)合乳果糖治療熱擾心神型HE患者,可改善患者臨床癥狀,降低炎癥因子水平,促進腸黏膜屏障功能恢復(fù),改善肝功能和凝血功能,促進病情好轉(zhuǎn)。證實了以“通腑護肝、開竅醒腦、解毒利濕”為治療原則的中西醫(yī)結(jié)合方案對HE患者的安全性和有效性。
4.4 中成藥和顆粒劑聯(lián)合西醫(yī)治療 一項Meta分析[33]納入11項研究,證實了醒腦靜聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸能夠顯著提高臨床有效率,降低HE患者的血氨水平,改善肝功能和認知功能,縮短昏迷時間。張鋒利等[34]將38例HE患者予清開靈聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療,結(jié)果證實聯(lián)合治療可控制臨床癥狀,降低血氨,保護腦組織,改善大腦功能,促進患者清醒,降低病死率。
安宮牛黃丸、紫雪丹等中成藥,具有護肝解毒、開竅醒神功效,在治療HE方面發(fā)揮優(yōu)勢。有學(xué)者[35]對HE患者進行觀察,在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸,結(jié)果顯示觀察組總有效率顯著高于對照組(87.50% vs 70.00%,P<0.05),在促進肝功能好轉(zhuǎn)、改善昏迷癥狀、提高生存質(zhì)量方面效果較好。一項關(guān)于西藥聯(lián)合安宮牛黃丸治療HE的隨機對照試驗的系統(tǒng)評價[36]證實,安宮牛黃丸聯(lián)合西藥治療HE能明顯提高總有效率,降低轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血氨水平,安全性好。臨床研究[37]表明,石軍顆粒(石菖蒲、大黃、敗醬草)聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療肝硬化引起的MHE、HE Ⅰ~Ⅱ期患者,可以明顯改善肝功能、血清氨基酸水平、血氨水平。
HE病機復(fù)雜,虛實夾雜,各臟腑之間相互聯(lián)系,相互影響。中藥給藥方式多樣,包括口服湯劑、中藥保留灌腸、中藥提取物制劑等。中醫(yī)藥應(yīng)盡早干預(yù),促進氨等有毒物質(zhì)的排泄,抑制腸道細菌生長,減少高血氨癥對機體的損害。根據(jù)不同病機、疾病分期、病情嚴重程度,辨病與辨證相結(jié)合,綜合判斷,整體治療。在治療過程中,注意扶正和解毒相結(jié)合,如過度瀉下則傷及正氣,不利于病情恢復(fù)。在臨床診療過程中,應(yīng)規(guī)范應(yīng)用中醫(yī)藥,為患者提供個性化治療以提高療效。
HE是肝硬化不良預(yù)后的主要危險因素,目前HE診斷和治療方面仍存在許多不足。(1)早期準(zhǔn)確有效地識別CHE可能會影響發(fā)病率和病死率,如何方便快速地應(yīng)用血清生物標(biāo)志物、新神經(jīng)心理學(xué)測試方法診斷CHE仍需要進一步探究;(2)隨著影像學(xué)技術(shù)的進步,需要進一步開發(fā)基于影像學(xué)的方法及神經(jīng)影像組學(xué)生物標(biāo)志物,為HE患者提供個性化的預(yù)防和治療方法;(3)去除誘因、降氨、營養(yǎng)支持等傳統(tǒng)的治療效果值得肯定,一些新型療法如糞菌移植、活性炭微球、工程化細菌等尚需更多臨床試驗評估療效;(4)既往關(guān)于中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療HE的研究樣本量小,各醫(yī)家對HE辨證分型有不同見解,尚未取得專家共識;(5)中西醫(yī)結(jié)合治療HE的療效值得肯定,但大部分屬于經(jīng)驗用藥,治療上缺乏統(tǒng)一、規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn),需要開展大規(guī)模、多中心的臨床研究,以規(guī)范中醫(yī)診療方案。
為預(yù)防HE的發(fā)生,減少HE相關(guān)住院,臨床醫(yī)生需要重視對患者的健康教育,加強營養(yǎng)支持治療,肝硬化患者平時可服用抗纖維化中成藥改善肝功能,降低門靜脈高壓。在優(yōu)化HE診斷、預(yù)防、治療等方面仍存在尚未解決的問題,未來需要更大規(guī)模的多中心研究,全面認識HE的中醫(yī)病因病機,明確中西醫(yī)結(jié)合治療HE的療效,形成中醫(yī)診療方案,從而更好地指導(dǎo)臨床實踐,提高患者生存率。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明:時克負責(zé)撰寫論文及文獻收集;王憲波負責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。