楊 皓，董永超，彭 風(fēng)，黃 創(chuàng)，張 斌，楊 琦，常德輝

前列腺癌(PCa)是最常見男性泌尿生殖系惡性腫瘤。2018年全球估計有127.6萬新發(fā)癌癥患者[1]。PCa是一類異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性腫瘤，我國中晚期PCa診斷率明顯高于歐美國家，故PCa管理面臨著不小的挑戰(zhàn)。影像學(xué)在PCa早期檢測、預(yù)后評估中扮演著重要角色。本文就前列腺影像現(xiàn)有和新興技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)和局限性做一綜述。

1 超聲

1.1超聲造影(CEUS) CEUS經(jīng)靜脈注射超聲微泡造影劑評估組織微血管灌注情況，PCa組織微血管密度增加為CEUS檢測PCa的基礎(chǔ)[2]，CEUS能提高對有臨床意義前列腺癌(csPCa)的檢測能力，對避免PCa過度診療非常有價值。TRABULSI等[3]認(rèn)為CEUS對PCa的診斷能力高于彩色多普勒和能量多普勒超聲，CEUS與能量多普勒超聲聯(lián)合診斷PCa的能力進(jìn)一步提高；此外他們還發(fā)現(xiàn)，基于CEUS的靶向活檢發(fā)現(xiàn)了72%的PCa及77%的csPCa?；顧z前CEUS評估有助于篩選PCa高危患者，減少不必要的活檢，提高PCa檢出率。LIU等[4]研究表明，CEUS評估后活檢陽性率為73.1%，高于直接穿刺活檢的42.8%。CEUS不僅在PCa診斷中表現(xiàn)突出，而且在PCa局部療效評估中有一定價值。BACCHETTA等[5]發(fā)現(xiàn)與早期多參數(shù)磁共振成像(mpMRI)相比，術(shù)中CEUS檢測高強(qiáng)度聚焦超聲治療后csPCa殘留具有更高的附加值。

1.2超聲實時彈性成像(TRTE) TRTE經(jīng)提供組織彈性和硬度信息顯示PCa病灶。峰值應(yīng)變指數(shù)是反映腫瘤組織硬度最大區(qū)域的客觀定量參數(shù)，不受病灶質(zhì)地不均的干擾[6]。MA等[7]發(fā)現(xiàn)峰值應(yīng)變指數(shù)作為定量參數(shù)是前列腺周圍區(qū)PCa病變的獨(dú)立標(biāo)志物，并在減少穿刺次數(shù)的同時提高了對csPCa的檢測能力。但也有學(xué)者持相反意見。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TRTE靶向活檢與系統(tǒng)活檢相比優(yōu)勢并不明顯，但系統(tǒng)活檢和TRTE靶向活檢相結(jié)合對提高PCa檢測能力具有一定潛在價值[8]。TRTE需外部對探頭施加壓力，這是其可重復(fù)性低的限制之一，另外對大體積前列腺、前列腺尖部成像也有一定局限性。

1.3剪切波彈性成像(SWE) SWE是20世紀(jì)90年代初由OPHIR提出的超聲技術(shù)[9]。腫瘤微血管豐富、腫瘤細(xì)胞周圍膠原沉積、腫瘤細(xì)胞向周圍組織侵犯，破壞正常組織結(jié)構(gòu)等原因使癌變區(qū)域硬度增加[10]。SWE經(jīng)獲得組織硬度信息來鑒別病灶良惡性。與TRTE相比，它無需對直腸壁施加任何壓力。丁新華等[11]發(fā)現(xiàn)PCa組彈性模量最大值與平均值與良性前列腺增生組有明顯差異，在鑒別診斷前列腺良惡性病灶的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度上SWE明顯高于經(jīng)直腸二維超聲。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SWE對PCa有較好診斷效能[12]。但SWE也存在局限性，當(dāng)前列腺體積大、增生明顯，致外周帶受壓變薄、密度增大時會影響SWE診斷準(zhǔn)確率[13]。

1.4多參數(shù)超聲 與mpMRI類似，多參數(shù)超聲是對PCa很有診斷價值的成像方式。前列腺多參數(shù)超聲包括B型超聲、多普勒超聲、彈性成像和CEUS，與單一超聲模式相比具有較好的診斷敏感度[14]。ZHANG等[15]以手術(shù)和活檢病理結(jié)果為參照，分析多參數(shù)超聲和mpMRI對78例局限性PCa的診斷效能，結(jié)果表明多參數(shù)超聲診斷局限性PCa的敏感度、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度均高于mpMRI，多參數(shù)超聲受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.874，高于mpMRI的0.774。最近，從圖像局部提取紋理和統(tǒng)計特征來量化圖像的影像組學(xué)正受到人們的關(guān)注。WILDEBOER等[16]利用機(jī)器學(xué)習(xí)自動分割、配準(zhǔn)50例PCa的經(jīng)直腸超聲、SWE和CEUS圖像，結(jié)果表明多參數(shù)分類器對csPCa診斷效能高于CEUS，故認(rèn)為多參數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)能改善單一超聲模式對PCa的定位診斷效能。

2 MRI

MRI可清晰顯示病灶包膜完整性、包膜外侵犯及盆腔淋巴結(jié)受累情況，故被應(yīng)用于PCa篩查、風(fēng)險分層、輔助活檢和治療后評估等。通過使用形態(tài)學(xué)和功能序列組合，mpMRI可更好識別腫瘤病灶，尤其是侵襲性病灶。

2.1PCa篩查 為將圖像采集、闡釋、報告更加標(biāo)準(zhǔn)化并降低主觀因素影響，2019年前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PI-RADS)更新發(fā)布，指出PI-RADS評分系統(tǒng)診斷csPCa有很高的敏感度和特異度[17]。PARK等[18]指出PI-RADS v2.1對csPCa具有良好的診斷效能。鑒于PI-RADS在csPCa篩查中的良好表現(xiàn)，國內(nèi)最新指南推薦對PI-RADS評分4、5分患者需行活檢。為提升PI-RADS評分系統(tǒng)對csPCa的診斷能力，減少不必要的穿刺活檢，有學(xué)者嘗試將PI-RADS評分系統(tǒng)與臨床參數(shù)結(jié)合。NIU等[19]建立的模型能準(zhǔn)確檢測高級別PCa，AUC為0.86。POLANEC等[20]發(fā)現(xiàn)以PI-RADS評分、前列腺特異性抗原密度構(gòu)建的模型對csPCa的診斷價值較高，AUC為0.84。LI等[21]發(fā)現(xiàn)以影像組學(xué)和PI-RADS評分系統(tǒng)聯(lián)合建立的模型，AUC值均高于單獨(dú)應(yīng)用PI-RADS評分系統(tǒng)，且該模型對PI-RADS評分3分者也有較好的診斷效能。PCa是一種異質(zhì)性實體器官腫瘤[22]，多數(shù)病灶有較低的早期轉(zhuǎn)移風(fēng)險。PURYSKO等[23]嘗試?yán)闷谱g基因組分類器評估腫瘤早期轉(zhuǎn)移風(fēng)險，他們發(fā)現(xiàn)估算早期轉(zhuǎn)移風(fēng)險的基因組分類器與PI-RADS評分系統(tǒng)定義的PCa MRI表型呈正相關(guān)。

2.2風(fēng)險分層及病理分級 MRI具有優(yōu)越的軟組織分辨率、高空間分辨率、多平面成像能力及比經(jīng)直腸超聲更大的視野，使得mpMRI能更可靠定位可疑病變，既能減少穿刺次數(shù)，又能有效提高穿刺準(zhǔn)確性[24]。DROST等[25]發(fā)現(xiàn)mpMRI靶向穿刺對ISUP 2級以上PCa的敏感度和特異度分別為91%和37%。ELWENSPOEK等[26]研究指出，與活檢相比，MRI對csPCa的檢出率提高了57%，同時活檢次數(shù)減少了33%，病理檢查穿刺針數(shù)減少了77%。KASIVISVANATHAN等[27]認(rèn)為與標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)直腸超聲活檢相比，無論有無靶向活檢，MRI均能識別出更多具有臨床意義的癌灶，減少低風(fēng)險腫瘤的過度檢測。AHDOOT等[28]發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)活檢基礎(chǔ)上增加MRI靶向活檢，可提高臨床有意義癌癥的檢出率，并導(dǎo)致惰性PCa檢出率下降。故mpMRI靶向活檢在PCa風(fēng)險分層、病理學(xué)分級中有著重要意義。

2.3復(fù)發(fā)診斷 判斷局部復(fù)發(fā)主要依賴于影像學(xué)檢查，RADZINA等[29]發(fā)現(xiàn)mpMRI判斷局部復(fù)發(fā)的敏感度、特異度分別為90.9%、94.7%，高于PET/CT的63.6%、73.7%。LINDER等[30]發(fā)現(xiàn)mpMRI即使在較低前列腺特異性抗原(PSA)水平下識別PCa根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)時也具有很高的敏感度。mpMRI是目前檢測局部復(fù)發(fā)的理想方法，局部復(fù)發(fā)部位常見于尿道膀胱吻合口[31]。

3 CT

CT對前列腺腫瘤的敏感度低于MRI，導(dǎo)致較少應(yīng)用于前列腺疾病的診斷。最新研究發(fā)現(xiàn)，錐束CT在PCa放療中可能有一定臨床意義[32]。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是PET/CT，不同顯像劑的診斷能力及用途差異較大，如18F-氟代脫氧葡糖(18F-FDG)、11C-膽堿(11C-CH)、18F-NaF、前列腺特異性膜抗原(PSMA)等，這些顯像劑的使用進(jìn)一步提高了PET/CT在PCa診斷中的敏感度和特異度，特別是對原發(fā)性PCa、PCa骨轉(zhuǎn)移(OM)的精準(zhǔn)診斷具有重要的臨床價值和指導(dǎo)意義。

3.118F-FDG在PCa中的應(yīng)用18F-FDG是目前應(yīng)用最廣泛的顯像劑，可反映腫瘤細(xì)胞糖代謝水平。原發(fā)性PCa病灶多發(fā)，早期PCa細(xì)胞對葡萄糖的利用低、生長緩慢，導(dǎo)致癌細(xì)胞和正常組織及良性組織存在一定的攝取重疊，造成鑒別診斷困難[33]。

3.218F-NaF-PET/CT與PCa OM 目前OM檢測很大程度依賴于骨顯像，但敏感度和特異度有限。最近研究表明，18F-NaF-PET/CT在PCa OM高?；颊叻制诤驮俜制谥休^其他成像更具優(yōu)勢。SHEIKHBAHAEI等[34]研究顯示，18F-NaF-PET/CT診斷OM的敏感度、特異度、受試者工作曲線AUC分別為0.98、0.90、0.97，總體顯像效能優(yōu)于99mTc骨顯像(AUC=0.84)。UPRIMNY等[35]研究指出，與68Ga-PSMA-PET/CT相比，18F-NaF-PET/CT在晚期PCa患者中發(fā)現(xiàn)了更多的病理性骨病變。但目前NCCN指南建議對PCa OM檢查首選骨顯像，并考慮18F-NaF-PET/CT或PET/MRI等成像手段用于隨后可疑病變評估[36]。

3.368Ga-PSMA-PET/CT在PCa生化復(fù)發(fā)(BCR)中的應(yīng)用 PSMA是一種具有谷氨酸羧肽酶活性的Ⅱ型跨膜蛋白，在PCa細(xì)胞上明顯過度表達(dá)，在正常組織中低表達(dá)[37]。有研究報道，PSMA表達(dá)水平與腫瘤的分期和分級呈相關(guān)性[38]。在大多數(shù)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中均有PSMA表達(dá)[39]。最近研究表明，68Ga-PSMA-PET/CT在局部分期方面優(yōu)于常規(guī)成像，能明顯提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率[40]。PSMA-PET/CT真正的臨床價值在于對疾病復(fù)發(fā)有更高的敏感度。68Ga-PSMA-PET對BCR總的敏感度和特異度分別為80%和97%，即使患者PSA水平較低時也具有一定診斷能力[41]。PCa治療后同樣存在復(fù)發(fā)可能。王一寧等[42]發(fā)現(xiàn)68Ga-PSMA-PET/CT檢測根治性前列腺切除術(shù)(RP)后BCR的總體效能明顯高于18F-FDG-PET/CT，且在不同PSA水平下，68Ga-PSMA-PET/CT對BCR的檢出率均高于18F-FDG-PET/CT。與膽堿PET/CT相比，PSMA-PET/CT在BCR中有著明顯優(yōu)勢。BLUEMEL等[43]證實在18F膽堿PET/CT掃描陰性患者中,序貫行68Ga-PSMA-PET/CT后發(fā)現(xiàn)43.8%的患者復(fù)發(fā)。

4 影像組學(xué)分析

影像組學(xué)的概念最早由LAMBIN等[44]在2012年提出，其強(qiáng)調(diào)從影像資料中高通量提取大量信息，實現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，憑借對大量影像信息更深層次的挖掘、預(yù)測和分析來輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確診斷。影像組學(xué)大致流程：①獲取高質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化成像；②感興趣區(qū)域的識別和分割；③提取定量成像特征；④特征選擇及模型建立分析。其中感興趣區(qū)域的識別和分割、提取定量成像特征、特征選擇及模型建立分析步驟涉及機(jī)器學(xué)習(xí)[45]。機(jī)器學(xué)習(xí)按學(xué)習(xí)方式分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)，其中無監(jiān)督學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最廣。機(jī)器學(xué)習(xí)基于算法的開發(fā)和訓(xùn)練，計算機(jī)可從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)并執(zhí)行預(yù)測，而無須事先特定編程。機(jī)器學(xué)習(xí)常見算法包括決策樹、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[46]。深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域新的研究方向。

4.1腫瘤良惡性鑒別 基于影像組學(xué)的機(jī)器學(xué)習(xí)可獲得大量不同的成像特征，并建立客觀的預(yù)測模型鑒別良性和惡性前列腺病變。HE等[47]從T2加權(quán)成像和表觀擴(kuò)散系數(shù)中提取影像組學(xué)特征，與臨床特征結(jié)合后建立預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)較單純依賴影像組學(xué)特征鑒別前列腺良惡性病變更有效。

4.2侵襲性預(yù)測 利用mpMRI定量成像特征預(yù)測Gleason評分作為PCa非侵入性生物學(xué)標(biāo)志物正受到越來越多的關(guān)注。CHADDAD等[48]對99例PCa利用隨機(jī)森林分類器分類，結(jié)果表明區(qū)域大小偏重、不均勻和百分比似乎是預(yù)測Gleason評分≤6分的重要特征。影像組學(xué)分析有可能作為非侵入性檢測來預(yù)測PCa患者Gleason評分。既往研究認(rèn)為，病變最大徑和體積是提高診斷準(zhǔn)確率的有價值參數(shù)。CUOCOLO等[49]指出影像組學(xué)分析有可能作為非侵入性檢測來預(yù)測csPCa患者Gleason評分。HOU等[50]回顧分析263例PI-RADS評分為3分的患者，綜合擴(kuò)散加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、表觀擴(kuò)散系數(shù)提取特征得到的模型表現(xiàn)出良好的性能，使用該模型可避免87.3%的活檢，可識別79.7%需接受穿刺活檢或RP術(shù)患者。

4.3PCa OM 骨是PCa最常見轉(zhuǎn)移部位，病理性骨折、脊髓損傷、骨痛等骨相關(guān)事件是PCa OM最重要并發(fā)癥。早期準(zhǔn)確預(yù)測及識別OM高危患者，可提高患者生活質(zhì)量。WANG等[51]回顧分析176例PCa的T2加權(quán)成像和DCE圖像，并從中提取976個紋理特征，采用線性回歸和逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)其中15個特征組成的紋理特征與OM顯著相關(guān)，是預(yù)測PCa OM的關(guān)鍵指標(biāo)，該模型與臨床指標(biāo)結(jié)合后預(yù)測性能進(jìn)一步提高?；趍pMRI的紋理特征是預(yù)測PCa OM的重要指標(biāo),危險因素結(jié)合基于mpMRI的紋理特征可進(jìn)一步提高預(yù)測性能。除預(yù)測PCa OM外，還有學(xué)者將影像組學(xué)分析應(yīng)用于PCa OM的療效評價中。REISCHAUER等[52]利用表觀擴(kuò)散系數(shù)圖分析評價PCa OM療效，在雄激素剝奪治療前及治療后1、2和3個月行紋理分析，發(fā)現(xiàn)每個病變各時間點(diǎn)的表觀擴(kuò)散系數(shù)圖具有4個一階和19個二階的統(tǒng)計紋理特征。

4.4BCR 根治性前列腺切除術(shù)是局限性PCa的一線治療方法，具有良好的遠(yuǎn)期療效。高?；颊吒涡郧傲邢偾谐g(shù)(RP)術(shù)后BCR率高達(dá)50%。臨床常據(jù)生化指標(biāo)及影像學(xué)檢測結(jié)果判斷BCR，但影像組學(xué)分析為術(shù)后BCR風(fēng)險分層帶來更多選擇。BOURBONNE等[53]對107例PCa隨訪約4年，17例發(fā)現(xiàn)BCR，他們利用機(jī)器學(xué)習(xí)從T2加權(quán)成像和表觀擴(kuò)散系數(shù)圖像中提取影像組學(xué)特征，再隨機(jī)利用70例資料進(jìn)行建模分析，余30例行模型驗證。他們發(fā)現(xiàn)表觀擴(kuò)散系數(shù)影像組學(xué)模型似乎可預(yù)測高危PCa患者RP后BCR和無BCR生存率。該模型陰性預(yù)測值為96%，可幫助識別復(fù)發(fā)風(fēng)險非常低的患者，從而為臨床決策提供參考。在后續(xù)研究中，BOURBONNE等[54]隨訪195例多中心PCa，其中52例發(fā)現(xiàn)BCR，利用107例資料建模分析，余88例行模型性能外部驗證。臨床預(yù)測模型預(yù)測RP術(shù)后BCR準(zhǔn)確率為63%，影像組學(xué)模型準(zhǔn)確率為78%。模型驗證時影像組學(xué)模型預(yù)測RP術(shù)后BCR準(zhǔn)確率為0.76%，高于臨床模型的0.56%。故他們認(rèn)為影像組學(xué)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合似乎可預(yù)測高危PCa患者RP術(shù)后BCR和無BCR生存率。PAPP等[55]發(fā)現(xiàn)PET/MRI模型BCR診斷效能高于基于PSA、活檢Gleason評分和TNM分期的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分析。當(dāng)影像組學(xué)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合后，對提高RP術(shù)后風(fēng)險分類有較大幫助。對復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者，可提高術(shù)后檢測頻率或行輔助放療。復(fù)發(fā)風(fēng)險非常低的患者可避免輔助放療，從而減少不必要的治療相關(guān)并發(fā)癥。影像組學(xué)分析在PCa鑒別、侵襲性、OM、BCR的預(yù)測中均展現(xiàn)出較大潛力，但當(dāng)被限制在特定的中心或特定環(huán)境中時，這些影像組學(xué)分析模型表現(xiàn)良好，當(dāng)對來自不同中心或不同掃描儀數(shù)據(jù)應(yīng)用影像組學(xué)分析時，模型性能可能會有相當(dāng)大的下降。為使影像組學(xué)分析模型在臨床上可行并支持臨床決策，影像組學(xué)分析模型的建立和驗證應(yīng)在多中心進(jìn)行[56]。有報道應(yīng)用基因特征對RP術(shù)后BCR進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)有較好的價值，這或許可為BCR的診斷提供新思路[57]。

5 小結(jié)與展望

超聲、MRI、PET/CT、影像組學(xué)分析等多種影像技術(shù)手段在PCa管理中廣泛應(yīng)用。超聲技術(shù)的不斷革新讓PCa的早期診斷有了更多選擇，MRI讓PCa風(fēng)險分層、評估更為準(zhǔn)確，不同的顯像劑讓PET/CT在PCa臨床分期、OM、BCR等方面表現(xiàn)優(yōu)異，影像組學(xué)分析讓PCa的診治走進(jìn)了人工智能時代。隨著人工智能和傳統(tǒng)檢查手段結(jié)合，未來PCa臨床診治工作將面臨更多的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。