方微園， 王建設

復旦大學附屬兒科醫(yī)院 兒童肝病中心， 上海 201102

肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病，由ATP7B基因變異導致膽道銅排泄受阻，過量的銅積聚在全身多個組織器官，從而出現肝病、運動障礙、精神癥狀以及眼部、腎臟和血液系統(tǒng)受損的表現。該病臨床表現特異性不強且變異程度大，尚無一項單獨檢查可診斷或排除該病，常導致診斷延誤、漏診或誤診；目前肝豆狀核變性治療方案多樣，且常出現副作用以及神經系統(tǒng)癥狀惡化的可能；因此英國肝病學會制定了該指南[1]，內容包括肝豆狀核變性篩查的指征、初步檢查結果的解讀、選擇性的進一步檢查，以及起始和維持治療；并討論了診斷、治療中常見的問題，內容涵蓋兒童和成人。該指南依據牛津循證醫(yī)學中心2011版證據等級分級方法作證據質量分級，每條建議賦值1～5分，1分表示證據等級最強。

1 肝豆狀核變性篩查的指征

肝豆狀核變性的初步常規(guī)檢查項目包括血常規(guī)、肝功能、凝血功能和血清銅藍蛋白，擴大的篩查項目還包括24 h尿銅、眼科裂隙燈檢查。

1.1 所有成人肝病患者都應進行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查。(證據級別3)

1.2 所有兒童肝病患者都應進行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查，還應完善擴大的篩查項目。(證據級別3)

1.3 通過實驗室檢查、影像學和組織學檢查仍不能明確病因的成人肝病患者應完善肝豆狀核變性擴大的篩查項目。(證據級別3)

1.4 合并運動障礙或不明原因溶血性貧血的所有成人肝病患者應行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查和擴大的篩查項目。(證據級別4)

1.5 所有5～50歲出現進行性姿勢性震顫、肌張力障礙或帕金森綜合征的患者(除外孤立性頸肌張力障礙或眼瞼痙攣)應進行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查。(證據級別4)

1.6 所有混合性運動障礙合并任一危險信號(呈亞急性發(fā)作或繼續(xù)進展、早期延髓受累、行為或性格改變，或疑似存在肝病)的患者，應進行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查和擴大的篩查，還需進行神經系統(tǒng)影像學檢查。(證據級別4)

1.7 所有Coombs陰性溶血性貧血病因未明患者應進行肝豆狀核變性的常規(guī)檢查和擴大的篩查。(證據級別4)

2 初步檢查結果的解讀

2.1 血清銅藍蛋白<0.1 g/L高度提示肝豆狀核變性，但確診通常需要結合擴大的篩查結果。(證據級別2)

2.2 血清銅藍蛋白0.1～0.2 g/L的病因眾多，需完善肝豆狀核變性擴大的篩查項目。(證據級別2)

2.3 血清銅藍蛋白>0.2 g/L不能排除肝豆狀核變性，但其可能性較低。(證據級別2)

2.4 應向患者提供24 h尿液收集的書面操作流程，并提供非酸清洗的收集容器。(證據級別3)

2.5 24 h尿銅>0.64 μmol/L(40 μg)提示肝豆狀核變性，但確診還需進一步檢查。(證據級別2)

2.6 眼科裂隙燈檢查發(fā)現Kayser-Fleischer環(huán)高度提示肝豆狀核變性。(證據級別2)

2.7 因肝臟和神經系統(tǒng)有病情惡化的風險，應盡快完善初步檢查。(證據級別4)

2.8 當疑似肝豆狀核變性，應立即和?？浦行穆?lián)系。(證據級別4)

3 選擇性的進一步檢查

3.1 血清銅水平不應常規(guī)或單獨用于肝豆狀核變性的診斷或排除。(證據級別3)

3.2 不應等待血清銅檢測結果回報而延誤治療。(證據級別4)

3.3 根據臨床表現和生化結果疑似的所有肝豆狀核變性患者均建議行基因檢測，但不能因基因檢測而延遲治療。(證據級別3)

3.4 所有肝豆狀核變性疑似患者無論其臨床表現類型均應進行肝臟超聲檢查。(證據級別2)

3.5 確診時無顯著肝硬化征像的所有成人患者均需行瞬時彈性成像測定肝臟硬度。(證據級別2)

3.6 原因未明的運動障礙合并基底節(jié)、丘腦或腦干影像學異常信號的患者需考慮肝豆狀核變性可能。(證據級別3)

3.7 任何有神經或精神癥狀的肝豆狀核變性疑似患者均需行頭顱MRI檢查。(證據級別2)

3.8 無論何種起病方式，所有確診的肝豆狀核變性患者均需行頭顱MRI檢查。(證據級別2)

3.9 當其他非侵入性檢查仍不能明確診斷時，肝活檢組織中肝銅的測定有助于肝豆狀核變性的診斷。(證據級別2)

3.10 無膽汁淤積情況下，肝銅含量>209 μg/g肝干重高度提示肝豆狀核變性。(證據級別2)

3.11 肝豆狀核變性確診患者臨床未能確定是否存在肝硬化時需行肝組織活檢。(證據級別2)

3.12 確診的肝豆狀核變性患者無肝臟累及時無需肝組織活檢。(證據級別4)

3.13 當其他檢查未能診斷肝豆狀核變性，但臨床仍懷疑時，可至?？浦行男型凰?5Cu吸收試驗以幫助診斷。(證據級別3)

4 起始治療

4.1 所有急性肝衰竭或失代償期肝病兒童患者均需緊急轉診至兒童肝移植中心。(證據級別2)

4.2 急性肝衰竭的成人患者需緊急轉診至肝移植中心。(證據級別2)

4.3 肝臟失代償合并腦病的兒童患者建議行肝移植治療。(證據級別2)

4.4 所有急性肝衰竭成人需考慮肝移植治療。(證據級別2)

4.5 New Wilson Index可用于肝豆狀核變性兒童的預后評估和肝移植治療的決策。(證據級別3)

4.6 青霉胺單藥治療是英國兒童和成人肝豆狀核變性的一線治療。(證據級別3)

4.7 對青霉胺不能耐受或不良反應風險高的成人和兒童可采用曲恩汀治療。(證據級別3)

4.8 兒童患者青霉胺治療需緩慢加量，每周增加125～250 mg。(證據級別4)

4.9 伴有神經或精神癥狀的成人患者青霉胺也需緩慢增加，每周增加125～250 mg。(證據級別4)

4.10 對無神經癥狀或無神經影像學異常的肝硬化失代償成人患者，青霉胺劑量可較快增加。(證據級別4)

4.11 在青霉胺治療前、治療后1周，以及之后3個月內每2周需檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能以監(jiān)測其不良反應。(證據級別4)

4.12 在英國，鋅劑是成人患者的三線治療用藥，且只能在?？浦行臎Q定是否采用鋅劑治療；除非其他治療方案不能獲得或有禁忌證，否則不建議對肝硬化患者單用鋅劑治療。(證據級別3)

4.13 因現有的研究數據不足，不強烈推薦兒童患者使用鋅劑；但兒科肝臟醫(yī)生已將鋅劑用于家系篩查診斷的患兒，以及用于維持期的治療(聯(lián)合或不聯(lián)合螯合劑)。(證據級別NA)

4.14 在治療的第1年應限銅飲食，之后可根據藥物治療反應、依從性以及生活質量綜合考慮是否需繼續(xù)限銅飲食。(證據級別4)

4.15 有神經系統(tǒng)癥狀的患者開始治療后，需每年至少1次至運動障礙?？漆t(yī)生處隨訪評估。(證據級別4)

4.16 治療后前2個月內檢測服藥狀態(tài)下的24 h尿銅含量可用于確認治療是否使足夠的銅離子排出。(證據級別4)

5 長期維持治療

5.1 螯合劑(青霉胺、曲恩汀)治療時，服藥狀態(tài)下的24 h尿銅應維持在3～8 μmol(200～ 500 μg)，鋅劑治療時維持在0.5～1.2 μmol(30～75 μg)。(證據級別4)

5.2 螯合劑治療時，停藥48 h檢測的24 h尿銅應維持在0.2～0.6 μmol(12～40 μg)。(證據級別4)

5.3 血清非銅藍蛋白結合銅水平應<2.4 μmol/L (15 μg/dL)。 (證據級別4)

5.4 肝硬化患者需每隔6個月行肝臟超聲檢查篩查肝細胞癌。(證據級別4)

5.5 整個孕期需堅持螯合劑治療。(證據級別3)

5.6 螯合劑治療的婦女可母乳喂養(yǎng)。(證據級別4)

6 家系篩查

6.1 肝豆狀核變性患者的所有一級親屬均需進行臨床評估、常規(guī)檢查和基因檢測。(證據級別2)

6.2 無癥狀的肝豆狀核變性患者僅可由專科中心決定是否治療。(證據級別4)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：方微園負責翻譯；王建設負責審校。