呂 勇， 樊代明， 韓國宏

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032； 2 空軍軍醫(yī)大學(xué) 軍事醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心， 西安 710032；3 西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院消化病醫(yī)院 消化介入科， 西安 710100

食管胃底靜脈曲張是肝硬化門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。50%的肝硬化患者中存在食管胃底靜脈曲張，但在肝硬化不同階段，食管胃底靜脈曲張的發(fā)病率并不相同。在代償期肝硬化患者中，30%～40%的患者存在食管胃底靜脈曲張，然而在失代償期肝硬化患者中則高達(dá)到85%[1]。急性食管胃底靜脈曲張破裂出血的6周病死率為15%～20%，6周內(nèi)的再出血率為30%～40%，2年內(nèi)再出血的發(fā)生率達(dá)60%[2]。根據(jù)靜脈曲張的自然病史，針對靜脈曲張和靜脈曲張出血的治療與預(yù)防可分為4個階段：一級前預(yù)防(預(yù)防曲張靜脈形成)，一級預(yù)防(預(yù)防首次靜脈曲張出血)、急性靜脈曲張出血的治療，二級預(yù)防(預(yù)防靜脈曲張再出血)。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)(TIPS)是經(jīng)皮穿刺在門靜脈和體循環(huán)之間建立肝內(nèi)通道，以達(dá)到降低門靜脈壓力的目的[3]。目前，TIPS已成為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血預(yù)防與治療的重要手段[4]。

1 預(yù)防曲張靜脈形成及首次靜脈曲張出血

對無靜脈曲張的患者，目前指南[5-6]推薦主要是病因治療。對于有靜脈曲張但未發(fā)生出血的患者，既往指南推薦非選擇性受體阻滯劑或內(nèi)鏡套扎預(yù)防首次出血，不推薦TIPS作為預(yù)防首次出血的措施[5-6]。而最新Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[7]指出，對于復(fù)發(fā)性腹水(1年內(nèi)需要大量穿刺放腹水次數(shù)超過3次)的患者，TIPS可作為預(yù)防首次靜脈曲張出血的措施。2017年法國的一項多中心研究[8]顯示，對于復(fù)發(fā)性腹水的患者，覆膜支架TIPS與大量穿刺放腹水聯(lián)合補(bǔ)蛋白相比顯著提高了生存率。

2 急性靜脈曲張出血

2.1 “挽救性”TIPS 目前，急性靜脈曲張出血的標(biāo)準(zhǔn)治療是血管活性藥物(特利加壓素或生長抑素及其類似物)聯(lián)合診斷時的內(nèi)鏡套扎治療，以及盡早預(yù)防性使用抗生素。對于藥物及內(nèi)鏡難以控制急性靜脈曲張出血，可選擇TIPS作為“挽救性”治療[5-6]。既往使用裸支架行TIPS的觀察性研究[9]結(jié)果顯示，TIPS治療對急診靜脈曲張出血患者的出血控制率90%～100%，但病死率高達(dá)30%～50%。最近歐洲的3項隊列研究[10-12]顯示，即使使用了覆膜支架，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后接受“挽救性”TIPS的患者預(yù)后仍然較差，特別是Child-Pugh 評分14～15或終末期肝病(MELD)評分≥30伴有乳酸≥12 mmol/L的患者，6周病死率高達(dá)90%～100%。但如果這些患者在接受“挽救性”TIPS控制出血后短期內(nèi)接受肝移植治療，則預(yù)后可顯著改善[13]。因此，Baveno Ⅶ共識明確指出，對Child-Pugh 評分14～15或MELD評分≥30伴有乳酸≥12 mmol/L的患者, 除非有短期內(nèi)行肝移植的計劃，否則行“挽救性”TIPS治療應(yīng)當(dāng)慎重考慮。然而，一項英國的研究[14]則顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者具有較高的發(fā)生慢加急性肝衰竭(ACLF)的風(fēng)險(68%)。伴有ACLF的患者42 d和1年的病死率(47.9%、61.3%)顯著高于無ACLF的患者(9.1%、12.7%)。在伴有ACLF的患者中，“挽救性”TIPS治療可以顯著降低42 d病死率。相反，對無ACLF的患者，“挽救性”TIPS并不能改善生存[14]。

2.2 早期TIPS或優(yōu)先TIPS 由于早期研究發(fā)現(xiàn)接受“挽救性”TIPS治療的患者雖然止血成功率很高，但是6周病死率仍然居高不下，死亡的原因不是出血，而是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后再出血繼發(fā)的感染、多器官功能衰竭等并發(fā)癥，因此一些學(xué)者提出對控制出血容易失敗的高?；颊?，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗之前盡早行TIPS預(yù)防再出血，則可避免出血相關(guān)的并發(fā)癥，提高生存率[15]。2004年，Monescillo等[16]最早采用肝靜脈壓力梯度(HVPG)>20 mmHg定義高危的患者，研究顯示對HVPG>20 mmHg的急性靜脈曲張出血患者，早期TIPS(出血后24 h內(nèi)行TIPS)較標(biāo)準(zhǔn)治療提高了生存率。但是HVPG為有創(chuàng)檢查，并且很多中心并不能常規(guī)開展HVPG測量，因此該方案的推廣應(yīng)用受限。2010年，發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine的一項早期TIPS的隨機(jī)對照試驗(RCT)開啟了急性靜脈曲張出血治療的新紀(jì)元[17]。該研究顯示，對肝功能Child-Pugh C級或Child-Pugh B級伴有內(nèi)鏡下有活動性出血的患者，在出血后72 h內(nèi)行覆膜支架TIPS，與藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，不僅能夠降低再出血率，還能夠提高患者的生存率，并且未顯著增加肝性腦病的風(fēng)險[17]。但隨后的3項觀察性研究[18-20]并未證實早期TIPS的生存獲益。因此，雖然Baveno Ⅴ、Ⅵ門靜脈高壓共識[21-22]已經(jīng)明確推薦，對于藥物和內(nèi)鏡初始治療失敗率高的急性靜脈曲張出血患者(如Child-Pugh C級<14分或Child B級伴有活動性出血)，必須考慮盡早行覆膜支架TIPS(72 h內(nèi)，24 h內(nèi)為最佳時機(jī))，但早期TIPS在真實世界中的應(yīng)用率仍然較低。歐洲的2項大型觀察性研究[20,23]顯示，真實世界中僅有7%～13%的患者接受了早期TIPS治療。臨床醫(yī)師對早期TIPS能否延長肝硬化急性靜脈曲張出血患者的生存缺乏信心，且很多中心不具備TIPS技術(shù)條件是臨床應(yīng)用率低的主要原因[20,23]。

最近，筆者團(tuán)隊的一項單中心RCT[24]顯示，在Child-Pugh B級(無論是否有內(nèi)鏡下活動性出血)或Child-Pugh C級<14分的肝硬化急性靜脈曲張出血的患者中，與內(nèi)鏡聯(lián)合藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，早期TIPS可以使1年死亡或移植的相對風(fēng)險降低56%，絕對風(fēng)險降低13%，相當(dāng)于治療8例患者即可減少1例死亡或肝移植；同時，早期TIPS治療可降低控制出血失敗及再出血率、新發(fā)腹水或原有腹水程度加重的發(fā)生率，而未顯著增加顯性肝性腦病的風(fēng)險。相反，英國的另一項RCT[25]顯示，對于Child-Pugh B級≥8分和Child-Pugh C級<14分的患者，早期行TIPS既沒有降低再出血率，也沒有改善生存。然而，對這項研究的結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解釋。首先，該研究的樣本量較小(58例)，沒有達(dá)到預(yù)期的樣本量(98例)而提前終止了試驗；其次，早期TIPS組6例患者并未接受TIPS治療，10例患者接受TIPS治療的時間超出了72 h[25]。這些因素可能影響了患者TIPS的獲益可能。

此外，早期 TIPS的最佳適應(yīng)人群仍然存在爭議。一些研究[26-28]發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh B級伴有活動性出血、接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者6周病死率(7%～11%)明顯低于Child-Pugh C級(30%～37%)的患者，但是與Child-Pugh B級不伴有活動性出血的患者6周病死率(7%～11%)無明顯差異。上述結(jié)果提示，對于Child-Pugh B級伴有活動性出血的患者并不屬于真正的高?；颊撸鵁o須行早期TIPS治療。因此，一些學(xué)者提出了其他定義急性靜脈曲張出血“高危”患者的標(biāo)準(zhǔn)，如MELD評分≥19或Child-Pugh C級伴有基線肌酐≥1 mg/dL認(rèn)為是“高?！被颊?6周病死率>20%)[26-27,29]。筆者團(tuán)隊的一項多中心觀察性研究研究[30]顯示，在MELD評分≥19或Child- Pugh C級的患者中，早期TIPS 提高了6周及1年的生存率，但是在MELD評分≤11或Child- Pugh A級的患者中，早期TIPS既沒有提高6周生存率，也沒有提高1年生存率；在MELD評分12～18的患者中，早期TIPS提高了6周生存率，但沒有提高1年的生存率；在Child- Pugh B級伴有活動性出血的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在Child- Pugh B級不伴有活動性出血的患者中，早期TIPS既沒有提高6周生存率，也沒有提高1年生存率[30]。基于該項研究結(jié)果, 英國2020年TIPS指南[3]推薦，對于MELD評分≥19可以考慮早期TIPS治療。

對于Child-Pugh B級肝硬化急性靜脈曲張出血患者, 歐洲學(xué)者與筆者團(tuán)隊共同完成的一項基于個體化患者的薈萃分析[31]顯示，早期TIPS提高了Child-Pugh B級8～9分伴活動性出血患者的生存，但未能提高Child-Pugh B級7分患者的生存。筆者團(tuán)隊的研究[32]顯示，對于Child-Pugh B級肝硬化急性靜脈曲張出血患者，慢性肝功能衰竭聯(lián)盟-急性失代償評分>48的患者死亡風(fēng)險較高，該亞組人群可能會從早期 TIPS中獲益。此外，歐洲的一項多中心研究[33]顯示，入院時伴有ACLF的肝硬化急性靜脈曲張出血患者6周及1年病死率明顯高于無ACLF的患者；早期行TIPS可以顯著降低ACLF患者的病死率?；谶@些研究證據(jù)，Baveno Ⅶ共識將早期TIPS適宜人群的標(biāo)準(zhǔn)更新為：Child-Pugh C級<14分或Child-Pugh B級>7分伴內(nèi)鏡下活動性出血或HVPG>20 mmHg。而伴有ACLF、入院后新發(fā)的肝性腦病、高膽紅素血癥并不是早期TIPS的禁忌證。

3 預(yù)防再出血

歐美指南[5-6]推薦藥物和內(nèi)鏡作為預(yù)防再出血的一線治療，而TIPS為藥物和內(nèi)鏡止血失敗后的二線選擇，上述推薦是由于既往RCT顯示，TIPS與藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，雖能降低患者再出血率，但也增加了肝性腦病的發(fā)生率，未能提高患者的生存率。然而，既往關(guān)于TIPS預(yù)防肝硬化曲張靜脈再出血的研究中使用的均為裸支架。隨著覆膜支架的使用，TIPS支架的通暢率已明顯提高。最近兩項RCT[34-35]比較了覆膜支架TIPS與內(nèi)鏡聯(lián)合藥物預(yù)防再出血的有效性及安全性，第一項RCT[34]中185例最近一次出血在6～21 d(n=104)或>21 d(n=81)的患者隨機(jī)分配至接受8 mm覆膜支架TIPS或HVPG指導(dǎo)下的藥物或內(nèi)鏡治療(對HVPG有應(yīng)答的患者給予非選擇性β受體阻滯劑，HVPG無應(yīng)答的患者則給予內(nèi)鏡套扎治療)；第二項RCT[35]中，TIPS組應(yīng)用10 mm覆膜支架(擴(kuò)張至8～10 mm，n=37)，對照組應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑(以普萘洛爾為主，n=35)聯(lián)合內(nèi)鏡治療(內(nèi)鏡套扎或內(nèi)鏡下注射組織膠)，兩項研究的TIPS組再出血率較低，但肝性腦病的發(fā)生率較高，提示覆膜支架TIPS并未提高患者生存率。值得注意的是，第一項RCT中，TIPS降低了最近一次出血在6～21 d患者的再出血率，而對于最近一次出血超過21 d的患者，TIPS不僅沒有降低再出血率，反而增加了不良事件。這一結(jié)果提示，TIPS干預(yù)的時機(jī)對患者的結(jié)局具有重要影響。此外，兩項研究的納入方式均為非選擇性，不僅納入再出血和死亡風(fēng)險較高的患者，也有再出血和死亡風(fēng)險較低的患者，異質(zhì)性較大。而低風(fēng)險的患者可能從TIPS獲益的可能較小，從而“稀釋”了高風(fēng)險患者的TIPS獲益，降低了研究效能，未能顯示生存差異。因此，未來的研究應(yīng)當(dāng)對目標(biāo)人群進(jìn)行合理的危險分層，并選擇從TIPS可能獲益最大的人群。

此外，既往預(yù)防再出血的RCT均排除了門靜脈血栓患者。而門靜脈血栓形成可能加重門靜脈高壓，增加靜脈曲張再出血和死亡的風(fēng)險。對這些患者如何預(yù)防再出血，指南并沒有明確推薦。筆者團(tuán)隊的一項RCT[36]顯示，與內(nèi)鏡套扎聯(lián)合藥物治療相比，TIPS顯著降低了再出血發(fā)生率，提高了門靜脈再通率，并且沒有增加肝性腦病及其他不良事件。雖然兩組生存無顯著性差異，但是由于具有較高的門靜脈通暢率，計劃行肝移植患者將從TIPS中明顯獲益。

另一方面，“早期”TIPS的治療策略可能也會對TIPS預(yù)防再出血的目標(biāo)人群產(chǎn)生影響。指南推薦對控制急性出血失敗的高?；颊弑M早行TIPS，因此，未來行TIPS預(yù)防再出血的目標(biāo)人群可能是那些不符合早期TIPS標(biāo)準(zhǔn)、即使接受了標(biāo)準(zhǔn)治療仍具有較高死亡風(fēng)險的患者，或者雖然滿足早期TIPS標(biāo)準(zhǔn)，但是由于各種原因錯過早期TIPS治療的時間窗(入院后72 h內(nèi))的患者。

4 未來的研究方向與展望

4.1 預(yù)防再出血向預(yù)防進(jìn)一步失代償轉(zhuǎn)變 對發(fā)生首次靜脈曲張出血的患者，既往強(qiáng)調(diào)的是預(yù)防再出血。Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識[7]提出預(yù)防再出血的同時還需要考慮肝硬化的其他并發(fā)癥，如腹水、細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病等。在以靜脈曲張出血為肝硬化唯一并發(fā)癥的患者中，死亡風(fēng)險相對較低，治療目的主要是預(yù)防進(jìn)一步失代償(包括靜脈曲張再出血)。然而，對出血伴有其他失代償事件(腹水、肝性腦病、細(xì)菌感染)的患者，發(fā)生靜脈曲張出血后死亡風(fēng)險較高，因此對這部分患者治療目的應(yīng)該是提高存活率。Baveno Ⅶ會議上，Bureau等匯報了一項納入3924例個體化患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，結(jié)果顯示，TIPS較標(biāo)準(zhǔn)治療顯著降低了進(jìn)一步失代償事件。但是，迄今尚未有以進(jìn)一步失代償為主要觀察終點的RCT發(fā)表。

4.2 小直徑支架或可控覆膜支架的使用 TIPS術(shù)后過度分流是肝性腦病發(fā)生的重要危險因素，使用小直徑支架可以減少分流量。筆者團(tuán)隊的一項RCT[37]顯示，使用8 mm覆膜支架TIPS與10 mm覆膜支架TIPS相比，無誘因顯性肝性腦病發(fā)生風(fēng)險降低了47%，而兩組支架功能障礙、再出血率無差異。Trebicka等[38]的一項傾向評分匹配研究也表明，與接受10 mm支架TIPS的患者相比，接受8 mm覆膜支架的頑固性腹水患者生存率較高?；谶@些證據(jù)，目前歐洲肝硬化失代償患者管理指南[5]已經(jīng)明確推薦使用8 mm覆膜支架。更小直徑的支架(如6 mm)能否取得更好的療效，還需要進(jìn)一步研究。德國的一項病例對照研究[39]表明，新一代可控覆膜支架在降低肝性腦病、控制門靜脈高壓并發(fā)癥方面優(yōu)于傳統(tǒng)覆膜支架，但是目前尚無相關(guān)的RCT發(fā)表。

4.3 TIPS聯(lián)合粗大自發(fā)性門體分流(SPSS)封堵 SPSS在接受TIPS治療靜脈曲張出血的患者中并不少見。筆者中心的一項觀察性研究[40]顯示，粗大的SPSS與TIPS并存將增加顯性肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險，而在TIPS術(shù)中預(yù)防性封堵SPSS可以降低TIPS術(shù)后顯性肝性腦病的發(fā)生率，封堵SPSS對TIPS術(shù)后臨床癥狀復(fù)發(fā)率、支架功能障礙發(fā)生率及病死率無明顯影響。這一結(jié)果也在筆者最近發(fā)表的RCT[41]中得到了證實。北美最新TIPS指南[42]也明確推薦TIPS手術(shù)的同時對粗大SPSS進(jìn)行封堵以預(yù)防術(shù)后肝性腦病。然而，粗大SPSS的定義目前尚達(dá)成統(tǒng)一共識，仍然需要進(jìn)一步優(yōu)化。

4.4 TIPS術(shù)后門靜脈壓力梯度(PPG)測量的時機(jī)和降壓目標(biāo) TIPS的目的是充分降低PPG以防止門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生或再發(fā)。PPG降低至12 mmHg以下幾乎可以完全避免發(fā)生或再發(fā)靜脈曲張出血[42]。也有學(xué)者[43]認(rèn)為，PPG比初始值降低25%～50%便足以防止靜脈曲張出血的發(fā)生或再發(fā)。然而，這些數(shù)據(jù)是裸支架時代的結(jié)果。而裸支架TIPS支架狹窄率較高，80%的患者在第1年需要再次干預(yù)以維持通暢。近年來，隨著覆膜支架使用，TIPS支架功能障礙的發(fā)生率已降至20%以下。此外，西班牙的一項回顧性研究[44]顯示，TIPS術(shù)后即刻測得的PPG并不能預(yù)測術(shù)后的再出血，而在患者術(shù)后3～5 d穩(wěn)定的臨床條件下測量的PPG與長期PPG和臨床結(jié)局相關(guān)。因此，覆膜支架時代，TIPS術(shù)后PPG測量的時機(jī)和降壓目標(biāo)仍需要進(jìn)一步的研究。

5 小結(jié)

TIPS已經(jīng)成為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血治療和預(yù)防的有效手段，但是最佳適宜人群和干預(yù)的時機(jī)仍需進(jìn)一步優(yōu)化。此外，TIPS的臨床實踐與研究中仍然有許多亟待解決的問題需要高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步闡釋。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明:呂勇負(fù)責(zé)撰寫文章；韓國宏、樊代明指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。