劉晨曦，王立森

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2.萊州市中醫(yī)醫(yī)院，山東 萊州 261400）

癌性疼痛（Cancerous pain,CNCP）是癌癥診斷中最為常見(jiàn)的表現(xiàn)特征，對(duì)于患者而言也是整個(gè)疾病過(guò)程中最為恐懼的癥狀，大約45%的癌癥晚期患者經(jīng)歷了中、重度疼痛，往往難以緩解[1]。中醫(yī)將CNCP歸于“痛證”范疇，認(rèn)為其病機(jī)可分不通則痛與不榮則痛兩類。《血證論》載“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛”，強(qiáng)調(diào)瘀血“堵其氣則滯礙而痛”是引發(fā)CNCP的重要病機(jī)，是為不通則痛；《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“脈泣則血虛，血虛則痛“之言則闡述了癌腫日久，耗氣傷血，臟腑失于濡養(yǎng)終至不榮則痛的病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CNCP有多種機(jī)制，腫瘤自身以及治療過(guò)程均可導(dǎo)致其發(fā)生，例如腫瘤壓迫、浸潤(rùn)以及侵入性治療等可直接引起疼痛，而在惡性腫瘤進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生的外周及中樞神經(jīng)敏化、骨溶解也是其產(chǎn)生疼痛的潛在機(jī)制。

蜂針療法是利用蜜蜂蜇刺人體穴位的自然療法來(lái)調(diào)整機(jī)體和預(yù)防疾病，有通經(jīng)活絡(luò)、流暢氣血的作用[2,3]，其歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》載“蜂螯有毒可療疾”，明代《物理小識(shí)》提及方以智“取黃蜂之尾針合硫煉，加水麝為藥，置瘡湯頭，以火點(diǎn)而灸之”。蜂針集針、灸、藥三種作用機(jī)制為一體，其中，蜜蜂尾刺是為“針”；尾刺似針可刺人體內(nèi)，局部會(huì)產(chǎn)生充血紅腫等反應(yīng)即是“灸”；尾刺中的蜂針液有藥理作用是為“藥”[4]。既往研究表明蜂針可有效改善癌癥患者疼痛狀況，提高患者生活質(zhì)量，因此深入探討蜂針治療CNCP的相關(guān)機(jī)制，進(jìn)而對(duì)蜂針治療CNCP具有重要意義。

1 蜂針治療癌性疼痛的針刺機(jī)制

蜂針針刺以蜜蜂尾部的蜂刺為針具，蜂針接觸人體時(shí)，蜂刺可自動(dòng)蜇入穴位，因其針尖部有倒鉤結(jié)構(gòu)，蜂刺進(jìn)入皮膚后蜂針可脫離蜂體，滯留于穴位內(nèi)。蜂針作為皮部特種針具，細(xì)而短小，刺入穴位可起到傳統(tǒng)“體針”針刺的機(jī)械物理刺激作用[5],通過(guò)調(diào)節(jié)中樞及外周神經(jīng)的疼痛信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)以及NTC換能（體針與結(jié)締組織束縛引發(fā)的連軸效應(yīng)）等多種機(jī)制結(jié)合起來(lái)緩解CNCP。

1.1 中樞神經(jīng)作用機(jī)制

蜂針鎮(zhèn)痛與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)信號(hào)的傳入和整合關(guān)系密切，針刺信息是由脊髓初步處理后經(jīng)腦干進(jìn)行信息整理，繼而丘腦、邊緣系統(tǒng)及其核團(tuán)協(xié)調(diào)針刺鎮(zhèn)痛與控制鎮(zhèn)痛，大腦皮層接收針刺信息后可平衡鎮(zhèn)痛效果的興奮與抑制[6]。唐敬師在研究針刺鎮(zhèn)痛時(shí)發(fā)現(xiàn)針刺可通過(guò)刺激相應(yīng)大腦區(qū)域，干預(yù)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使疼痛神經(jīng)床上的信息失衡，提高疼痛閾值，以修正疼痛感覺(jué)[7-8]。而在下行抑制系統(tǒng)中的中縫-脊髓神經(jīng)元可將軸突發(fā)送至脊髓背角，又是疼痛信息上行通路中的非特異性神經(jīng)元，能夠形成負(fù)反饋環(huán)路以調(diào)節(jié)疼痛信息的輸入[9]。Liu X等在研究中發(fā)現(xiàn)，針刺足三里可激活中縫-脊髓神經(jīng)元，繼而抑制傷害性反應(yīng)的傳入達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[10]。

1.2 外周神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制

針刺的外周鎮(zhèn)痛機(jī)制與促進(jìn)外周組織釋放抗炎物質(zhì)有關(guān)[11-12]。腫瘤增殖過(guò)程中伴隨大量的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的生成，可合成和促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子，機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)及外周敏化引發(fā)CNCP[13]。如今多項(xiàng)研究證實(shí)，針刺刺激機(jī)體可抑制TNF-α和IL-6等的合成與釋放，抑制機(jī)體痛敏反應(yīng)[14-15]。有相關(guān)研究報(bào)道針刺可減少緩激肽、組織胺、ATP、K+及神經(jīng)末梢致敏物質(zhì)前列腺素的水平，干擾外周感覺(jué)神經(jīng)疼痛信息的傳導(dǎo)并影響閘門(mén)系統(tǒng)的開(kāi)闔來(lái)干預(yù)疼痛[16]。張健發(fā)現(xiàn)針刺能夠影響大鼠的三叉神經(jīng)脊束尾椎核，其中對(duì)Ⅱ?qū)幽z質(zhì)狀整合、感應(yīng)疼痛信息的影響最為明顯，導(dǎo)致谷氨酸和P物質(zhì)的釋放量減少，最終降低NO的合成與釋放或者直接調(diào)整Ⅱ?qū)印伴l門(mén)”的開(kāi)啟狀態(tài)從以達(dá)到鎮(zhèn)痛目的[17]。

1.3 神經(jīng)化學(xué)機(jī)制

人體內(nèi)存在著神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路可緩解疼痛，而細(xì)胞因子和神經(jīng)肽是調(diào)節(jié)免疫和針刺鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)物質(zhì)，針刺可促進(jìn)神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)類物質(zhì)的生成，這些物質(zhì)可直接影響疼痛的產(chǎn)生和消失[18-19]，其中以內(nèi)源性阿片肽為主要鎮(zhèn)痛物質(zhì)。據(jù)研究，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，處于脊髓背角的神經(jīng)元可釋放遞質(zhì)，將痛覺(jué)沖動(dòng)傳至下一神經(jīng)元，此時(shí)相關(guān)神經(jīng)纖維釋放內(nèi)源性阿片肽，以突觸前抑制方式使痛覺(jué)信號(hào)不得上傳至下一級(jí)神經(jīng)元，中斷痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)[20]。卞鏑在治療CNCP時(shí)發(fā)現(xiàn)，穴位注射嗎啡組患者的β-內(nèi)啡肽水平升高明顯，而鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純嗎啡治療組[21]。

1.4 NTC換能機(jī)制

結(jié)締組織具有機(jī)械換能特性，使細(xì)胞可感受和感受機(jī)械性動(dòng)力，將機(jī)械信息轉(zhuǎn)化為生物電流起到調(diào)節(jié)其他生理系統(tǒng)的作用。而蜂針等皮內(nèi)留置針首先可以通過(guò)針刺機(jī)械力發(fā)揮作用。NTC可牽拉膠原纖維，造成膠質(zhì)變形，朱兵在研究機(jī)械換能時(shí)發(fā)現(xiàn)針刺的機(jī)械力可以激活A(yù)類纖維，同時(shí)關(guān)閉傳遞疼痛信號(hào)的C類纖維，阻斷疼痛信號(hào)由局部向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞[22]。除機(jī)械能之外，在疼痛部位進(jìn)行針刺，結(jié)締組織還可產(chǎn)生壓電效應(yīng)（壓電效應(yīng)指機(jī)械力極其晶體表面荷電的效應(yīng)），產(chǎn)生的電子以蛋白質(zhì)為介質(zhì)傳至病痛組織，產(chǎn)生逆壓電效應(yīng)（逆壓電效應(yīng)指晶體內(nèi)部正負(fù)電荷移位導(dǎo)致的晶體形變），逆壓電效應(yīng)后液晶體排列可趨于正常，使炎性反應(yīng)得以緩解或消除，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[23]。

2 蜂針治療癌性疼痛的藥理機(jī)制

蜂毒儲(chǔ)存于工蜂毒囊內(nèi)，蜇刺進(jìn)入人體時(shí)由蜇針排出，為淡黃色透明液體，味辛、苦，性酸[24]。蜂毒所含成分復(fù)雜，主要包括蜂毒肽、透明質(zhì)酸酶、蜂毒明肽、鎮(zhèn)靜肽等，其中蜂毒肽占蜂毒干物質(zhì)的比例可達(dá)45%~50%，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗癌、抗輻射、殺蟲(chóng)抗菌等作用[25]。蜂毒治療癌性疼痛主要與其抗炎鎮(zhèn)痛、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制

單體多肽（如蜂毒肽、蜂毒明肽等）是蜂毒中發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的主要成分[26]，其對(duì)鎮(zhèn)痛腺素合成酶的抑制作用能夠達(dá)到吲哚美欣的70倍之多，可見(jiàn)鎮(zhèn)痛效果之強(qiáng)大。研究表明無(wú)論是全蜂毒或是單純蜂毒明肽均對(duì)煙堿型膽堿受體有選擇性阻滯作用，可透過(guò)血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有神經(jīng)節(jié)阻斷作用[27]，除此之外多項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)蜂毒可減輕致炎劑致炎動(dòng)物的炎性反應(yīng)、抑制炎癥因子及疼痛介質(zhì)表達(dá)的同時(shí)能夠增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[28]，達(dá)到治療癌性疼痛的作用。Liu等[29]通過(guò)盲法膜片鉗全細(xì)胞記錄方法研究蜂毒肽對(duì)大鼠脊髓后角Ⅱ?qū)樱╯ubstantia gelatinosa,SG）神經(jīng)元的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，蜂毒可明顯增強(qiáng)SG神經(jīng)元的自發(fā)性抑制性突觸傳遞，可抑制外周傷害性信息傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。安香珍等[30]在探討蜂針療法對(duì)肺癌合并疼痛患者疼痛介質(zhì)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后治療組患者疼痛評(píng)分低于觀察組，同時(shí)治療組的疼痛介質(zhì)的表達(dá)水平在患者接受治療后也低于同時(shí)期的觀察組，為蜂毒可通過(guò)調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)的釋放減輕癌性疼痛提供了臨床依據(jù)。

2.2 腫瘤抑制機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的膜電位高于正常細(xì)胞，而蜂毒素作為一種兩性溶解肽，對(duì)膜電位高的細(xì)胞具有選擇性，在其細(xì)胞膜上形成孔隙，造成細(xì)胞膜破裂并破壞細(xì)胞內(nèi)組織，將腫瘤細(xì)胞直接殺傷。另外，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，影響其生物學(xué)行為也是蜂毒抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖的關(guān)鍵機(jī)制，研究顯示蜂毒肽可在體外抑制胃癌細(xì)胞株SCG-7901，將其阻滯在G2/M期的同時(shí)啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡程序[31-32]。許天敏等[33]研究蜂毒肽對(duì)卵巢癌皮下移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫瘤的體積、重量均可隨著蜂毒肽給藥濃度的增加而減小，癌痛也隨之減輕，可見(jiàn)蜂毒肽確可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)其凋亡的方式使瘤體縮小，減輕臨床癥狀，達(dá)到止痛效果。

2.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

蜂毒參與免疫調(diào)節(jié)也是其抗腫瘤、治療CNCP的重要一環(huán)，它通過(guò)激活機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能。有研究稱蜂毒通過(guò)增強(qiáng)TH1細(xì)胞功能，使輔助性T細(xì)胞CD4+和抑制性T細(xì)胞CD8+達(dá)到機(jī)體所需的免疫平衡狀態(tài)，從而提高腫瘤患者免疫功能，達(dá)到抗腫瘤、鎮(zhèn)痛的作用[34]。靳弟等[35]研究肝癌h22細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)蜂毒可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能IL-2分泌。高氏研究時(shí)發(fā)現(xiàn)蜂毒可以雙向調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，認(rèn)為蜂毒可作為理想的免疫調(diào)節(jié)劑用于抗腫瘤治療[36]。

3 總結(jié)

蜂毒中含有的透明質(zhì)酸酶、磷脂酸酶A2等物質(zhì)具有變應(yīng)原性和刺激性，加之蜂毒投放劑量和蜇刺部位的不同，使蜂針在臨床應(yīng)用中可產(chǎn)生某些不良反應(yīng)，例如局部瘙癢及紅腫熱痛，甚至過(guò)敏性休克、發(fā)熱、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大及溶血性貧血等嚴(yán)重的全身性反應(yīng)。為減輕不良反應(yīng)，實(shí)施蜂針時(shí)可采用不同的刺入方式，有針對(duì)性的選擇穴位，結(jié)合局部冰敷或者外擦藥物等方法來(lái)降低其發(fā)生可能。蜂毒干粉經(jīng)過(guò)生化分離去除無(wú)效組分后可精制成蜂毒注射液，能夠有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生，是未來(lái)蜂毒臨床應(yīng)用的重要方向[29]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于蜂針治療CNCP的機(jī)制研究，具有復(fù)雜性、多樣性等特點(diǎn)，且多數(shù)研究建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，臨床研究的規(guī)模也有待拓展，所用療效的評(píng)價(jià)體系也亟需規(guī)范，對(duì)其機(jī)制研究也尚需系統(tǒng)化、完善化，蜂刺與蜂毒多種不同機(jī)制是如何統(tǒng)一發(fā)揮作用，神經(jīng)機(jī)制與非神經(jīng)機(jī)制又是怎樣的關(guān)系，涉及的神經(jīng)環(huán)路及作用靶點(diǎn)等是蜂針鎮(zhèn)痛有待研究的方向，蜂針不良反應(yīng)的發(fā)生也是需要研究并解決的一大問(wèn)題。