張英杰 王春芳

1.右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 百色 533000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以局部或者系統(tǒng)性免疫炎癥為特征的彌漫性結(jié)締組織病，臨床表現(xiàn)多樣，主要影響育齡期女性，患者男女比例為1 ∶9。研究證實(shí)，SLE的潛在發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、免疫、激素、感染及細(xì)胞凋亡等有關(guān)，這些因素之間相互作用，使SLE患者體內(nèi)的免疫功能受損[1-2]。其主要特點(diǎn)是機(jī)體產(chǎn)生可累及多種組織、器官和系統(tǒng)的自身抗體和免疫復(fù)合物，主要以抗核抗體為主。研究表明B 細(xì)胞在SLE 的發(fā)病中起主要作用，這可能與其過(guò)度活化和增殖導(dǎo)致漿細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體有關(guān)[3]。目前SLE 的臨床治療主要依靠糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）和免疫抑制劑，其能夠減輕臟器損傷并降低病死率[4]。但是這些藥物特異性較差，SLE 患者長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。因此，尋找特異性更高、毒副作用更低的新型藥物極其重要。靶向B 細(xì)胞的生物制劑是目前SLE 治療一個(gè)非常有潛力的研究方向。本文針對(duì)目前已研發(fā)出的B 細(xì)胞相關(guān)的物制劑在SLE 治療中的應(yīng)用做一綜述。

1 抗CD19/FcγRⅡb相關(guān)生物制劑

CD19 是B 細(xì)胞表面的一種跨膜糖蛋白，其廣泛存在于前B 細(xì)胞到漿細(xì)胞的整個(gè)發(fā)育過(guò)程，可影響B(tài) 細(xì)胞的活化、信號(hào)傳導(dǎo)及生長(zhǎng)，并參與B 細(xì)胞內(nèi)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估，亦可作為免疫治療的重要靶點(diǎn)。FcγR Ⅱb 是B 細(xì)胞表面的低親和力IgG 受體，是一種可逆的B 細(xì)胞抑制劑。Obexelimab 是一種非消耗性人源化抗CD19 單克隆抗體，可提高對(duì)FcγR Ⅱb 的親和力，能更徹底地清除B 細(xì)胞。CD19 與FcγR Ⅱb 共連接可抑制在SLE 發(fā)病機(jī)制中起重要作用的B 細(xì)胞[5]。Merrill等[6]在中度活動(dòng)性SLE 患者中進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于Obexelimab 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥物具有良好的耐受性和安全性。

2 抗CD20相關(guān)生物制劑

CD20 是成熟B 細(xì)胞表面的一種糖基磷酸化蛋白，其表達(dá)限于前B 細(xì)胞到記憶性B 細(xì)胞，不影響長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞。由于漿細(xì)胞維持抗體產(chǎn)生，給予CD20 抑制劑可幾乎耗盡外周B 細(xì)胞，但免疫球蛋白水平?jīng)]有顯著降低。

2.1 利妥昔單抗（rituximab，RTX）

RTX 是一種選擇性靶向CD20 的人鼠嵌合型單克隆抗體，具有人IgG1 結(jié)構(gòu)域和鼠類CD20 可變區(qū)，已成為表達(dá)CD20 的B 細(xì)胞淋巴瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)療法中的一種藥物。RTX 治療SLE的機(jī)制是通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（complementmediated cytotoxicity，CDC）來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過(guò)持續(xù)消耗B 細(xì)胞來(lái)削弱自身免疫對(duì)機(jī)體的損傷。因CD20 普遍表達(dá)于B 細(xì)胞表面，不存在于造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞和其他組織中，故RTX 能夠有效避免廣泛的免疫抑制，可在一定程度上減少感染的發(fā)生，提高用藥安全性。在活動(dòng)性SLE 患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)關(guān)于RTX 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，療效均未能達(dá)到主要終點(diǎn)[7-8]。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)的入組對(duì)象除了接受免疫抑制劑治療外，均接受了GC 治療，這可能影響了RTX 的作用。此外，相關(guān)觀察性研究報(bào)道RTX 在難治性狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）和嚴(yán)重非腎臟性SLE 的治療方面表現(xiàn)出良好效果[9]。2019 年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟建議在嚴(yán)重腎臟、血液和神經(jīng)系統(tǒng)受累的重癥患者和難治性SLE 患者中應(yīng)用RTX[10]，可使部分患者疾病活動(dòng)性降低、完全或部分緩解疾病以及GC 用量減少。但是人抗嵌合抗體（human anti-chimeric antibody，HACA）的產(chǎn)生是應(yīng)用RTX 的主要缺點(diǎn)，其可導(dǎo)致藥物療效下降，后續(xù)治療失效，進(jìn)而使治療復(fù)雜化。一些專家目前正在研究RTX 與其他不同藥物聯(lián)合治療SLE 的效果，但還需大量實(shí)驗(yàn)研究及病例報(bào)告驗(yàn)證。

2.2 奧瑞珠單抗（ocrelizumab，OCZ）

OCZ 是新一代Fc 段修飾的人源化抗CD20單克隆抗體，與RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC 活性和更低的CDC 效應(yīng)，而且不產(chǎn)生HACA。Mysler 等[11]在Ⅲ/Ⅳ類LN 中進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于OCZ 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明OCZ 可能對(duì)LN 有一定療效，但使用OCZ 治療的隊(duì)列嚴(yán)重感染的發(fā)生率較高，該試驗(yàn)提前終止。除此之外，其他幾項(xiàng)關(guān)于OCZ 治療SLE 的臨床研究也因不同原因而提前終止。目前OCZ 在SLE 方面的應(yīng)用還需要大量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

2.3 奧比妥珠單抗（obinutuzumab，OBZ）

OBZ 是最新一代具有糖修飾Fc 的完全人源化的Ⅱ型抗CD20 單克隆抗體，其與Ⅰ型抗CD20 抗體相比，免疫原性更低，對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上的FcγR Ⅲ具有更高的親和力，故其具有更強(qiáng)的ADCC 和更好的直接B 細(xì)胞殺傷能力。Reddy 等[12]的研究證實(shí)，OBZ 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SLE 體外全血試驗(yàn)中誘導(dǎo)B 細(xì)胞毒性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一項(xiàng)有關(guān)OBZ 用于治療增殖性LN 的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明OBZ 有助于改善增殖性LN 患者的臨床反應(yīng)[13]。

2.4 奧法木單抗（ofatumumab）

ofatumumab 是完全人源化的Ⅰ型IgG1 抗CD20 單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、自身免疫性溶血性貧血和免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。部分病例報(bào)道說(shuō)明其在不耐受RTX的SLE 患者中可取得較好的療效[14]。一項(xiàng)對(duì)16 例接受ofatumumab 治療的LN 患者進(jìn)行的回顧性病例報(bào)道顯示，在這些患者中有8 名腎臟功能部分或完全緩解，有12 名實(shí)現(xiàn)了B 細(xì)胞耗竭[15]。然而，尚無(wú)有效的臨床試驗(yàn)證明ofatumumab 治療SLE 的安全性和有效性。

3 抗CD22相關(guān)生物制劑

CD22 膜受體是一種B 細(xì)胞限制性黏附分子，其可與B 細(xì)胞抗原受體形成復(fù)合物，并作為抑制性輔助受體發(fā)揮作用。依帕珠單抗（epratuzumab）是一種抗人CD22 IgG1 抗體，可使B 細(xì)胞亞群的激活和分化受到抑制，但B 細(xì)胞數(shù)量不會(huì)顯著減少。故與RTX 相比，其感染風(fēng)險(xiǎn)的概率相對(duì)降低。關(guān)于epratuzumab治療SLE 的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EMBODY-1 和EMBODY-2）均未達(dá)到主要療效終點(diǎn)[16]。另一項(xiàng)研究[17]表明epratuzumab 可能是治療中度至重度活動(dòng)性SLE 的有效選擇。epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大樣本量和長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。

4 B淋巴細(xì)胞刺激因子及增殖誘導(dǎo)配體相關(guān)生物制劑

B 淋 巴 細(xì) 胞 刺 激 因 子（B lymphocyte stimulator，BLyS）也被稱為BAFF，其和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）都是腫瘤壞死因子超家族中的一員，是由髓系細(xì)胞產(chǎn)生的重要的B 細(xì)胞存活和分化因子，可與BAFF 受體等相關(guān)受體結(jié)合，促進(jìn)B 細(xì)胞存活、分化，在自身免疫中起關(guān)鍵作用[18]，進(jìn)而參與SLE 的發(fā)生發(fā)展。

4.1 貝利木單抗（belimumab）

belimumab 于2011 年3 月獲得美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品監(jiān)管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批準(zhǔn)，用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)療法的自身抗體陽(yáng)性的活動(dòng)性成人SLE 患者，這是50 多年來(lái)被FDA批準(zhǔn)用于治療SLE 的第一個(gè)生物制劑。belimumab是針對(duì)BAFF 的重組人IgG1-λ 單克隆抗體，其治療SLE 主要是通過(guò)影響B(tài)AFF 與受體結(jié)合，使B細(xì)胞成熟和存活受到抑制，減少漿細(xì)胞的數(shù)目，最終減少自身抗體的產(chǎn)生[19]。關(guān)于belimumab治療SLE 的5 項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實(shí)了其療效[20]。在對(duì)448 名LN 患者進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，belimumab 組發(fā)生腎臟有關(guān)事件或病死的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組顯著降低。因這一試驗(yàn)結(jié)果，belimumab 在2021 年3 月被批準(zhǔn)用于治療LN[21]。但是最近一項(xiàng)觀察性研究[22]發(fā)現(xiàn)，在接受belimumab 治療的受試者中，有9% 無(wú)腎臟病史的患者出現(xiàn)新發(fā)LN，7% 的既往LN 患者在治療期間復(fù)發(fā)。這提示在應(yīng)用belimumab 治療LN 過(guò)程中應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否有腎臟病進(jìn)展的跡象。

4.2 阿他西普（atacicept）

atacicept 是完全人源重組融合蛋白，可結(jié)合并中和BAFF 和APRIL。一項(xiàng)對(duì)atacicept 失敗試驗(yàn)的分析表明基線BAFF 和APRIL 濃度較大的患者使用該藥物可能會(huì)受益更多[23]。一項(xiàng)為期24 周的Ⅱb 期臨床研究雖未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但證明了atacicept 在SLE 患者中的安全性和有效性[24]。日后還需要更多的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究其對(duì)SLE的療效。

4.3 泰它西普（telitacicept）

telitacicept 是一種新型重組融合蛋白，可中和BAFF 和APRIL 的活性，從而抑制漿細(xì)胞和成熟B 細(xì)胞的發(fā)育和存活[25]。2020 年4 月，F(xiàn)DA 授予telitacicept 用于治療SLE。2021 年3 月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)telitacicept 用于活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性SLE 成人患者的治療。

4.4 比利莫德（blisibimod）

blisibimod 是一種抑制BlyS 的新型IgG1 單克隆抗體，具有肽和抗體的特征，其對(duì)BAFF 的親和力更高。一項(xiàng)在中度至重度SLE 中使用blisibimod的Ⅱ期臨床試驗(yàn)在第24 周時(shí)雖未達(dá)到其主要終點(diǎn)，但接受最高劑量blisibimod（每周200 mg）的患者在第20 周時(shí)的SLE 應(yīng)答者指數(shù)（SLE responder index，SRI）-5 反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)blisibimod 治療合并有LN 的SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果雖然未達(dá)到SRI-6終點(diǎn)，但是使用blisibimod 成功減少了GU 用量、蛋白尿的產(chǎn)生和生物標(biāo)志物反應(yīng)，且耐受性良好[27]。日后仍需研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效，若被證實(shí)，可能是LN 治療的新方向。

5 針對(duì)Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）

IFN-Ⅰ被認(rèn)為是SLE 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵干擾素，但不同類別的IFN-Ⅰ可能在SLE 的調(diào)節(jié)中具有不同功能[28]。其中IFN-α 由B 細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生，其可刺激B 細(xì)胞分化并通過(guò)產(chǎn)生BAFF 來(lái)促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生[29]。故阻斷IFN-α 信號(hào)傳導(dǎo)通路可間接調(diào)節(jié)B 細(xì)胞，減少自身抗體生成。anifrolumab 是一種完全人源化單克隆抗體，其以高特異性和高親和力與IFN-Ⅰ受體亞基1 結(jié)合，阻斷IFN-α 和IFN-β 信號(hào)。一項(xiàng)關(guān)于anifrolumab 治療SLE 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，但是在anifrolumab 治療組中，帶狀皰疹的發(fā)生率比安慰組高[30]。雖然Ⅲ期試驗(yàn)證明了該藥治療SLE 的療效，但是此藥的安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 總結(jié)與展望

近年，隨著對(duì)SLE 發(fā)病機(jī)制的深入研究，生物制劑作為治療SLE 的新型藥物，和傳統(tǒng)療法相比表現(xiàn)出更好的臨床應(yīng)用前景。因B 淋巴細(xì)胞在SLE 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，故對(duì)B 細(xì)胞相關(guān)的生物制劑的研究是當(dāng)前重點(diǎn)、熱點(diǎn)及難點(diǎn)。生物制劑中目前只有belimumab 被正式批準(zhǔn)用于SLE 的治療，其他許多B 細(xì)胞相關(guān)生物制劑仍處于不同階段的臨床試驗(yàn)。雖然有些試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)期結(jié)果，但也顯示出一定的療效和臨床應(yīng)用前景。靶向B 細(xì)胞的生物制劑在SLE 患者中的作用仍有待確定，其長(zhǎng)期安全性和有效性是一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)論的領(lǐng)域。未來(lái)需要研究人員進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證其療效，期待為SLE 患者的治愈開(kāi)啟一條新的治療道路。