李愛琴，金星，任鑫，黃宗衛(wèi)

（開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）為2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）最常見的慢性并發(fā)癥之一，本病以四肢麻木、刺痛等肢體感覺異常為主要臨床表現(xiàn)，是T2DM 患者致殘的主要原因，可對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響［1］。根據(jù)DPN 患者的臨床癥狀，本病當(dāng)屬“消渴”“血痹”“脈痹”的范疇，《臨證指南醫(yī)案》對(duì)于本病病機(jī)已有論述，認(rèn)為本病“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)；久痛必入絡(luò)，氣血不行；絡(luò)脈瘀閉，不通則痛”。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中醫(yī)藥辨證治療DPN，能提高臨床治療效果［2-3］。筆者自擬溫經(jīng)活血方應(yīng)用于氣虛血瘀型DPN 患者的治療中，并觀察其對(duì)微循環(huán)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取開封市中心醫(yī)院2019年10月—2021年12月收治的120 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的氣虛血瘀型DPN 患者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各60 例。對(duì)照組中男38 例，女22 例；年齡（50.98±5.22）歲；T2DM 病程（6.90±3.26）年；DPN 病程（7.23±3.85）個(gè)月；空腹血糖（6.23±0.64）mmol/L；餐后2 h血糖（10.34 ± 0.97）mmol/L；糖化血紅蛋白（7.12 ±0.92）%；體質(zhì)量指數(shù)（24.58 ± 1.29）kg/m2。觀察組中男34 例，女26 例；年齡（50.41 ± 5.59）歲；T2DM 病程（6.36 ± 2.17）年；DPN 病程（6.30 ± 2.78）個(gè)月；空腹血糖（6.17 ± 0.84）mmol/L；餐后2 h 血糖（10.65 ±0.93）mmol/L；糖化血紅蛋白（7.24±0.76）%；體質(zhì)量指數(shù)（24.88±1.10）kg/m2。兩組患者基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：2019ks003-01。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016 版）》［4］中DPN 氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肢體無力麻木如有蟻行，肢末時(shí)痛，多呈刺痛，下肢為主，入夜痛甚，神疲倦怠，氣短懶言，動(dòng)輒汗出，腹瀉或便秘；舌質(zhì)淡暗，或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)澀。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］中DPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；雙側(cè)遠(yuǎn)端對(duì)稱性肢體疼痛、麻木、感覺異常。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18 ～60歲；③簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷為1型糖尿病者；②合并2型糖尿病急性并發(fā)癥者；③存在除周圍神經(jīng)病變外其他2 型糖尿病慢性并發(fā)癥者；④神經(jīng)病變?yōu)槠渌∫蛞鹫?，如?yán)重動(dòng)靜脈血管性病變、維生素B12 缺乏、感染、藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的神經(jīng)損傷；⑤存在心腦血管疾病及肺部疾病者；⑥存在免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑦近3 個(gè)月已接受營養(yǎng)周圍神經(jīng)藥物治療者；⑧對(duì)治療藥物存在過敏者。

1.5 治療方法

所有患者入組后均給予基礎(chǔ)治療。糖尿病飲食，指導(dǎo)患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，并給予阿卡波糖片、二甲雙胍片口服及胰島素皮下注射以降糖治療，治療過程中監(jiān)測血糖，并根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整降糖藥物治療方案。

1.5.1 對(duì)照組

給予甲鈷胺片（中國衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030812）口服，每次0.5 g，每日3 次口服。治療時(shí)間為12周。

1.5.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬溫經(jīng)活血方口服。組方：黃芪30 g，白芍、熟地黃各15 g，桂枝、當(dāng)歸、桃仁、紅花、川芎、生姜各10 g，大棗6 g。隨癥加減：上肢麻木重者加桑枝15 g，僵蠶6 g；下肢麻木重者加懷牛膝15 g，僵蠶6 g；四肢疼痛重者加延胡索10 g，地龍、全蝎各6 g；肢體灼熱者加麥冬10 g，知母6 g；心煩失眠重者加酸棗仁20 g，麥冬10 g。每日1劑，水煎300 mL，每次150 mL，分早晚兩次溫服。治療時(shí)間為12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評(píng)分

分別于治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用中醫(yī)癥狀量化積分量表及多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（toronto clinical scoring system，TCSS）對(duì)患者的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析治療過程中的中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS 評(píng)分變化情況。中醫(yī)癥狀量化積分量表參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定，觀察兩組患者口渴喜飲、多食易饑、小便頻多、肢體麻木、肢體疼痛、心煩失眠及手足心熱的臨床癥狀，嚴(yán)重計(jì)3 分，中等計(jì)2 分，輕微計(jì)1 分，無癥狀計(jì)0 分。TCSS 評(píng)分量表包括癥狀評(píng)分、反射評(píng)分及感覺檢測評(píng)分3 項(xiàng)，總分0 ～19 分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。

1.6.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

分別于患者治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用邁康M-800C肌電圖儀對(duì)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行檢測，分析兩組治療過程中各條神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）變化情況并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6.3 微循環(huán)及氧化應(yīng)激因子水平

分別于患者治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用邁瑞DC-8EXP彩超診斷儀對(duì)足背動(dòng)脈內(nèi)徑及足背動(dòng)脈流速進(jìn)行檢查，分析兩組患者治療過程中足背動(dòng)脈內(nèi)徑及足背動(dòng)脈流速變化情況。同時(shí)抽取空腹靜脈血，應(yīng)用放射免疫法對(duì)血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血清血栓素A2水平進(jìn)行測定，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）進(jìn)行測定，分析兩組治療過程中ET-1、血栓素A2、SOD、MDA及T-AOC水平變化情況。

1.6.4 不良反應(yīng)

對(duì)比兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］制定。痊愈：癥狀、體征消失，中醫(yī)癥狀量化積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，70% ≤中醫(yī)癥狀量化積分減少＜90%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀量化積分減少＜70%；無效：癥狀無改善，中醫(yī)癥狀量化積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計(jì)量數(shù)據(jù)，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異分析，以重復(fù)測量方差分析行組內(nèi)變化分析；以［例（%）］表示計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗(yàn)行組間差異分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評(píng)分比較

治療過程中，兩組患者中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS評(píng)分均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8周及12周后，觀察組中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP ＜0.05。

TCSS評(píng)分12.62±2.82 11.12±2.84 8.37±2.48b 5.03±2.41ab 12.70±3.26 11.28±3.27 9.75±3.20 7.00±2.51a組別觀察組例數(shù)60對(duì)照組60時(shí)間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后中醫(yī)癥狀量化積分15.07±2.89 13.20±2.22 6.95±2.24b 4.13±2.04ab 14.40±2.79 12.56±2.89 8.68±2.89 5.53±2.19a

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療過程中，兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 水平均呈增快趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12 周后，觀察組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MCV比較（±s，m/s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MCV比較（±s，m/s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP ＜0.05。

腓腸神經(jīng)37.00±1.88 38.63±1.12 42.33±0.97b 44.89±0.76ab 37.42±1.33 38.54±1.57 39.39±1.25 41.90±0.89a組別觀察組例數(shù)60對(duì)照組60時(shí)間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后正中神經(jīng)37.40±0.95 38.07±0.91 39.64±1.73b 41.26±1.32ab 37.64±1.00 38.36±1.12 39.00±1.21 39.57±1.03a腓總神經(jīng)32.69±1.60 34.22±0.99 37.18±1.47b 38.20±1.37ab 32.95±1.12 33.95±0.99 35.05±0.86 36.47±0.80a

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療過程中，兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)SCV 水平均呈增快趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12 周后，觀察組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)SCV 水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)SCV比較（±s，m/s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)SCV比較（±s，m/s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP ＜0.05。

腓腸神經(jīng)31.59±0.32 32.58±0.20 36.11±0.24b 38.01±0.16ab 31.59±0.25 32.61±0.19 35.17±0.27 36.87±0.08a組別觀察組例數(shù)60對(duì)照組60時(shí)間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后正中神經(jīng)35.09±0.41 36.60±0.68 39.41±0.27b 41.28±1.00ab 35.17±0.50 36.67±0.59 38.17±0.44 39.65±0.57a腓總神經(jīng)26.41±0.52 28.28±0.31 30.88±0.26b 34.93±0.41ab 26.51±0.47 28.38±0.59 30.24±0.52 32.34±0.40a

2.4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)微循環(huán)指標(biāo)比較

治療過程中，兩組患者足背動(dòng)脈內(nèi)徑及足背動(dòng)脈流速均呈升高趨勢，ET-1 及血栓素A2 水平均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12周后，觀察組足背動(dòng)脈內(nèi)徑及足背動(dòng)脈流速高于對(duì)照組，ET-1 及血栓素A2 水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)微循環(huán)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)微循環(huán)指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP ＜0.05。

組別觀察組血栓素A2（ug/L）230.94±33.81 222.61±30.97 164.65±19.23b 144.78±17.33ab 233.61±40.66 217.47±15.29 173.13±20.19 156.81±24.43a例數(shù)60對(duì)照組60時(shí)間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后足背動(dòng)脈內(nèi)徑（mm）1.53±0.14 1.56±0.13 1.66±0.13b 1.76±0.16ab 1.55±0.15 1.58±0.14 1.61±0.13 1.66±0.15a足背動(dòng)脈流速（cm/s）24.73±1.17 25.34±1.27 31.09±1.52b 33.73±3.33ab 24.47±1.18 25.03±1.10 26.49±0.69 28.61±0.68a ET-1（ng/L）192.60±13.54 178.48±13.76 130.61±14.73b 95.64±10.17ab 194.11±15.75 176.05±15.29 146.40±14.89 125.81±14.99a

2.5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療過程中，兩組患者SOD 及T-AOC 水平均呈升高趨勢，MOD 水平均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在完成8 周及12 周治療后，觀察組SOD 及T-AOC 水平高于對(duì)照組，MOD 水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP ＜0.05。

SOD（U/g）61.57±3.28 63.18±1.66 73.44±2.83b 81.09±2.73ab 60.74±1.33 63.07±1.06 68.31±1.68 72.96±2.54a T-AOC（U/mL）8.82±1.99 9.28±2.10 11.02±1.80b 13.15±1.88ab 8.53±1.65 8.89±1.59 10.09±2.15 11.48±1.84a組別觀察組例數(shù)60對(duì)照組60時(shí)間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后MOD（μmol/L）21.57±1.79 20.59±2.04 15.63±2.94b 11.11±2.83ab 21.81±2.01 20.82±1.73 17.57±2.39 15.34±1.75a

2.6 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組臨床痊愈7 例，顯效24 例，有效26例，無效3例；對(duì)照組臨床痊愈0 例，顯效18例，有效32 例，無效10 例；觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組治療期間出現(xiàn)惡心5 例，腹瀉3 例，失眠2 例；對(duì)照組治療期間出現(xiàn)惡心4 例，腹瀉4 例，失眠1 例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

DPN 是以糖代謝紊亂為病理基礎(chǔ)的周圍神經(jīng)疾病，長期的糖代謝紊亂可誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)維生素缺乏、代謝障礙及微循環(huán)障礙，導(dǎo)致周圍神經(jīng)變性、神經(jīng)節(jié)段脫髓鞘、甚至軸索變性，最終導(dǎo)致DPN 的發(fā)生［7］。西醫(yī)治療可在一定程度上改善DPN 患者的臨床癥狀，但因DPN 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其治療效果存在一定的局限性［8］。

根據(jù)DPN 患者的臨床表現(xiàn)，可歸為“消渴”“痹癥”等范疇，《備急千金要方》云：“消渴之人……心煩熱，兩腳酸”，認(rèn)為本病的發(fā)生與“氣血不榮四末”有關(guān)。DPN的病機(jī)主要為氣陰兩虛、血行不暢、血瘀內(nèi)生、閉阻絡(luò)脈，以致四末失養(yǎng)，不榮則痛，故發(fā)為肢體癢、麻、涼、痛等癥，本病當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣血兩虛為本，以血瘀內(nèi)停為標(biāo)，故治療中常以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為基本治療原則。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療方案可有效改善DPN患者的臨床癥狀與預(yù)后［9-10］。

本研究結(jié)果顯示，治療過程中，接受不同治療方案的兩組患者中醫(yī)癥狀量化積分、TCSS 評(píng)分、ET-1、血栓素A2 及MOD 均呈降低趨勢，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 及SCV 均呈增快趨勢，足背動(dòng)脈內(nèi)徑、足背動(dòng)脈流速、SOD 及T-AOC 均呈升高趨勢；且治療8 周及12 周后，觀察組中醫(yī)癥狀量化積分、TCSS 評(píng)分、ET-1、血栓素A2及MOD低于對(duì)照組，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 及SCV 快于對(duì)照組，足背動(dòng)脈內(nèi)徑、足背動(dòng)脈流速、SOD 及T-AOC 均高于對(duì)照組。可見，在甲鈷胺片治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬溫經(jīng)活血方可有效改善DPN 患者的病情、改善外周微循環(huán)障礙。SOD、T-AOC 及MOD 均為臨床評(píng)估氧化應(yīng)激程度的重要指標(biāo)［11-12］，故自擬溫經(jīng)活血方治療DPN 的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。

溫經(jīng)活血方是黃芪桂枝五物湯與桃花四物湯的合方，其中以黃芪為君，以達(dá)益氣、健脾、補(bǔ)中、固表之效；臣以當(dāng)歸、熟地黃、桂枝、白芍，當(dāng)歸、熟地黃可益氣養(yǎng)血，助黃芪達(dá)補(bǔ)中益氣之功，桂枝可溫經(jīng)通脈，白芍可養(yǎng)陰生津、和絡(luò)止痛，桂枝與白芍合用，具調(diào)和營衛(wèi)之能，善療血痹；同時(shí)以生姜、桃仁、紅花、川芎為佐，生姜可佐助桂枝溫經(jīng)，桃仁、紅花、川芎可活血通絡(luò)，與生姜合用，可佐助桂枝溫經(jīng)活血通絡(luò)之效；最后以大棗為使，既具有補(bǔ)益氣血之效，又善調(diào)和諸藥。全方諸藥合用，可達(dá)益氣養(yǎng)血、溫陽助衛(wèi)、活血通絡(luò)之效。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪不僅有清除氧自由基的作用，同時(shí)還具有著增強(qiáng)免疫力的功能［13］；當(dāng)歸與黃芪配伍，其藥物有效成分則可通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)及低氧誘導(dǎo)通路等多種途徑，達(dá)到改善血管低氧狀態(tài)的作用［14］；桂枝中所含有的桂皮醛等成分，具有著抗炎及調(diào)節(jié)免疫的雙重作用［15］；而桃仁所含有的杏仁苷、紅花所含有的紅花黃色素均具有著改善血流動(dòng)力學(xué)及微循環(huán)障礙的作用［16-17］；同時(shí)川芎與黃芪，川芎與芍藥均可有效改善患者的炎性反應(yīng)及外周循環(huán)狀態(tài)［18-20］。

綜上所述，溫經(jīng)活血方聯(lián)合甲鈷胺片不僅可提高DPN 患者的治療效果，同時(shí)對(duì)患者的微循環(huán)障礙有著顯著的改善作用。但因本研究的隨訪時(shí)間較短，尚無法對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，今后可延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步評(píng)價(jià)本療法的遠(yuǎn)期療效。