鄧興東, 馬己才, 林杰, 張婷, 張玉潔, 莫明樹, 徐評(píng)議, 田作軍

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510120)

腦血管疾病是我國常見的非外傷性致殘疾病，約有1/3的腦梗死患者合并有構(gòu)音障礙，其中15%以上的患者構(gòu)音障礙長(zhǎng)期存在，嚴(yán)重影響患者的交流和工作，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的護(hù)理負(fù)擔(dān)。腦梗死的康復(fù)方法有多種，但構(gòu)音障礙的康復(fù)方法仍比較缺乏。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年來興起的新的康復(fù)手段，對(duì)腦梗死后運(yùn)動(dòng)功能及失語等康復(fù)有較好的療效[1-2]，但是對(duì)腦梗死后構(gòu)音障礙的康復(fù)效果如何報(bào)道較少[3]。對(duì)來自相同社區(qū)的患者進(jìn)行研究因有可比性而更有臨床價(jià)值。故本研究以不同頻率rTMS對(duì)來自廣州本地社區(qū)的前循環(huán)腦梗死伴構(gòu)音障礙的患者進(jìn)行治療，評(píng)估其康復(fù)效果，為腦梗死的二級(jí)預(yù)防作出指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2018年1月至2019年10月入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的來自廣州社區(qū)的前循環(huán)急性期腦梗死伴構(gòu)音障礙住院患者136例。男89例，女47例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱磁共振彌散成像(diffusion weighted imaging，DWI)確診的顱內(nèi)新發(fā)單側(cè)前循環(huán)梗死；(2)輕中度的前循環(huán)腦梗死伴構(gòu)音障礙；(3)年齡18～85歲；(4)腦梗死病程30 d以內(nèi)；(5)長(zhǎng)期生活或工作于廣州市的居民；(6)自愿參與本研究并可以接受長(zhǎng)期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦血管疾病；(2)經(jīng)頭顱DWI證實(shí)出現(xiàn)新發(fā)的雙側(cè)或后循環(huán)腦梗死；(3)癲癇病史或有任何發(fā)作閾值降低的臨床征象者；(4)心肺肝腎等重要臟器功能衰竭；(5)嚴(yán)重認(rèn)知及交流障礙而不能配合者；(6)明顯顱高壓指征；(7)電生理設(shè)備植入者或有顱骨缺陷者；(8)嚴(yán)重頸椎病變包括嚴(yán)重狹窄或不穩(wěn)定者；(9)改良的Rankin評(píng)分(Modified Rankin Scale，mRS)≥5；(10)既往有癥狀性、無癥狀性腦梗死或存在腔隙狀態(tài)。根據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織和世界高血壓聯(lián)盟修訂標(biāo)準(zhǔn)及2017中國高血壓防治指南標(biāo)準(zhǔn)，診斷為高血壓的111例。根據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為糖尿病的49例。研究方案通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均簽署rTMS治療知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及治療 根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)納入的136例患者分為兩大組：磁刺激組(101例)與偽刺激組(35例)；其中，磁刺激組再隨機(jī)分為3個(gè)亞組：患側(cè)高頻組(39例)、健側(cè)低頻組(32例)、雙側(cè)刺激組(30例)。磁刺激儀為中國武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的YRDCCR-Ⅰ型顱磁刺激儀。所有入組患者僅接受包括基本語言訓(xùn)練在內(nèi)的常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)康復(fù)治療，未接受過針對(duì)構(gòu)音障礙的專門康復(fù)訓(xùn)練和治療；在此基礎(chǔ)上，3個(gè)亞組采用不同方案刺激大腦皮層，20 min/次，連續(xù)10 d。患側(cè)高頻組以10 Hz刺激患側(cè)皮層；健側(cè)低頻組以0.5 Hz刺激健側(cè)皮層；雙側(cè)刺激組以患側(cè)10 Hz及健側(cè)0.5 Hz輪流刺激皮層，每側(cè)刺激5 d，總共10 d。偽刺激組則以0 Hz作偽刺激，20 min/次，連續(xù)10 d。刺激的定位是在M1區(qū)的下1/3區(qū)域，主管頭面部的運(yùn)動(dòng)和語言區(qū)。定位方法：先定位鼻枕線，為鼻根至枕后粗隆連線；再定位顳頂線，為兩耳前門(顴弓末端凹陷處)連線。以鼻枕線與顳頂線交叉點(diǎn)為Cz點(diǎn)，此處后移1 cm(A點(diǎn))與眶上緣后緣和發(fā)際中點(diǎn)處(B點(diǎn))連線即為中央溝在大腦體表的投射，向前平移1 cm為M1區(qū)。本研究TSM治療靶點(diǎn)定位在M1區(qū)的下1/3區(qū)域。

1.2.2 DWI 采用美國通用電氣公司生產(chǎn)的Brivo 1.5 T光纖超導(dǎo)磁共振掃描系統(tǒng)。頭頸部一體化聯(lián)合線圈，以單次激發(fā)平面回波序列，在前后、左右及上下方向施加彌散敏感梯度場(chǎng)。激發(fā)次數(shù)=4，掃描時(shí)間=68 s。從顱底到頭頂橫斷位掃描16層成像。DWI：TE最小值，B=1 000，TR=600 ms，間隔2 mm，層厚6 mm，矩陣128×128。

1.2.3 構(gòu)音障礙評(píng)分 采用漢語版弗朗蔡(Frenchay)構(gòu)音障礙評(píng)價(jià)法(河北省人民醫(yī)院康復(fù)中心改編)在入院、治療后10 d及90 d對(duì)入組患者進(jìn)行構(gòu)音障礙評(píng)分。評(píng)定等級(jí)分為正常、輕度障礙、中度障礙、重度障礙及極重度障礙，本研究分別定值為0、1、2、3和4。

1.2.4 美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(National institute of health stroke scale，NIHSS) 該量表用于評(píng)定整體神經(jīng)功能(0～42分)，0分表示患者癥狀輕微，基本正常；42分表示死亡。

1.2.5 mRS評(píng)分 用于評(píng)定腦卒中患者的生活能力(0～6分)。分?jǐn)?shù)越高，患者的預(yù)后越差。0分代表完全無癥狀，6分表示死亡。

1.2.6 癥狀療效評(píng)價(jià) 以入院時(shí)與治療后10 d的Frenchay，NIHSS和mRS評(píng)分的差值為主要臨床指標(biāo)(△Frenchay、△NIHSS、△mRS)。入院時(shí)、治療后10 d及90 d患者的Frenchay、NIHSS和mRS評(píng)分及基本生活自理能力(mRS≤2)的比例為其他臨床預(yù)后指標(biāo)。

1.2.7 隨診 患者接受rTMS治療后90 d，電話預(yù)約返院復(fù)診，評(píng)估其構(gòu)音障礙、整體神經(jīng)功能和生活能力評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦梗死患者一般資料的比較 兩組患者的性別、年齡、糖尿病及高血壓病患病率、血脂四項(xiàng)及住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組腦梗死患者一般資料的比較

2.2 兩組腦梗死患者臨床預(yù)后的組內(nèi)比較 治療后10 d磁刺激組及偽刺激組患者的Frenchay、NIHSS、mRS評(píng)分均有改善(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦梗死患者臨床預(yù)后的組內(nèi)比較 M(P25,P75)

2.3 兩組腦梗死患者臨床預(yù)后的組間比較 主要臨床預(yù)后：磁刺激組的△Frenchay、△NIHSS、△mRS均高于偽刺激組(P<0.05)；其他臨床預(yù)后：入院時(shí)磁刺激組Frenchay評(píng)分高于偽刺激組，mRS≤2的比率低于偽刺激組(均P<0.05)；治療后10 d、90 d兩組患者Frenchay評(píng)分及mRS≤2的比率與偽刺激組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未見明顯并發(fā)癥產(chǎn)生。見表3。

表3 兩組患者臨床預(yù)后的組間比較 M(P25,P75)

2.4 磁刺激組3個(gè)亞組患者臨床預(yù)后的亞組間比較 主要臨床預(yù)后：高頻組△Frenchay高于低頻組(P<0.05)，但與雙側(cè)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；雙側(cè)組與低頻組之間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高頻組和雙側(cè)組△NIHSS、△mRS高于低頻組(均P<0.05)。次要臨床預(yù)后：治療后10 d及90 d，高頻組和雙側(cè)組Frenchay、NIHSS、mRS及mRS≤2的比率均較低頻組明顯改善(均P<0.05)。見表4。

表4 磁刺激組3個(gè)亞組間臨床預(yù)后的組間比較 M(P25,P75)

2.5 低頻亞組及偽刺激組腦梗死患者臨床預(yù)后的組間比較 主要臨床預(yù)后：低頻亞組△Frenchay及△NIHSS和△mRS均高于偽刺激組(均P<0.05)。其他臨床預(yù)后：治療后10 d及90 d低頻亞組的Frenchay、NIHSS評(píng)分均分別低于偽刺激組(P<0.05)；mRS≤2的比例高于偽刺激組(P<0.05)。mRS評(píng)分治療后10 d低于偽刺激組。見表5。

表5 低頻亞組與偽刺激組患者臨床參數(shù)的組間比較 M(P25,P75)

2.6 磁刺激組Frenchay評(píng)分和NIHSS及mRS評(píng)分的相關(guān)性分析 磁刺激組患者在入院及治療第10天Frenchay評(píng)分分別與患者入院和治療第10天的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。見表6。

表6 磁刺激組Frenchay評(píng)分和NIHSS及mRS評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

前循環(huán)腦梗死后構(gòu)音障礙是由大腦半球梗死引起皮質(zhì)腦干束，腦干核團(tuán)及其支配的肌肉構(gòu)音器官運(yùn)動(dòng)功能異常而產(chǎn)生吐字不清等發(fā)音異常[4-5]。大腦功能靠雙側(cè)半球的平衡來維持。腦梗死發(fā)病后，患側(cè)半球神經(jīng)元的興奮性以及對(duì)健側(cè)半球的抑制性下降；健側(cè)半球的興奮性及對(duì)患側(cè)半球的抑制性增強(qiáng)[6]。雙側(cè)半球功能失衡而產(chǎn)生癥狀。rTMS通過直接上調(diào)患側(cè)大腦半球的興奮性，或下調(diào)健側(cè)大腦半球的抑制性，來改善兩側(cè)半球的平衡狀態(tài)，從而促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)[7]。目前rTMS在腦梗死后構(gòu)音障礙的康復(fù)方面應(yīng)用較少，對(duì)其進(jìn)行探討有重要臨床價(jià)值。因rTMS發(fā)出的磁信號(hào)穿透頭皮和顱骨僅2～3 cm刺激大腦皮層產(chǎn)生作用，很難對(duì)后循環(huán)腦組織產(chǎn)生效果。所以，本研究著重探討不同頻率rTMS對(duì)前循環(huán)腦梗死后構(gòu)音障礙的康復(fù)效果。

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)rTMS治療后，高頻、低頻及雙側(cè)組構(gòu)音障礙的改善效果均優(yōu)于偽刺激組，且患側(cè)高頻刺激法優(yōu)于健側(cè)低頻刺激法；構(gòu)音功能的康復(fù)程度與及神經(jīng)功能的改善程度相平行。國外Kwon等[8]研究認(rèn)為rTMS能明顯改善卒中后的言語功能；通過運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位檢測(cè)到接受rTMS治療的患者，其口輪匝肌連續(xù)運(yùn)動(dòng)速度明顯快過偽刺激患者。國內(nèi)Guo等[7]研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù)效果和本研究結(jié)果類似。該研究通過功能磁共振證實(shí)：高頻rTMS和低頻rTMS均對(duì)皮層下腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有積極作用，并能促進(jìn)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)；高頻rTMS可能更有助于同位病變運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接重構(gòu)，對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有更大的益處。功能磁共振顯示：高頻rTMS對(duì)梗死側(cè)半球具有直接興奮作用；低頻rTMS對(duì)健側(cè)具有抑制作用從而間接上調(diào)患側(cè)大腦皮層的興奮性。無論高頻刺激患側(cè)皮層，還是低頻刺激抑制健側(cè)皮層，均能促進(jìn)雙側(cè)大腦半球交互抑制的再平衡。高頻rTMS對(duì)神經(jīng)興奮性的調(diào)控類似長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，可不斷刺激神經(jīng)再生[7]；它不僅可以影響刺激部位和遠(yuǎn)隔皮層部位的神經(jīng)功能，完成皮質(zhì)功能區(qū)的重建，而且在刺激停止后的6個(gè)月內(nèi)不會(huì)消失[9]，有力推動(dòng)了rTMS在腦梗死后構(gòu)音等功能康復(fù)方面的應(yīng)用。本研究中rTMS高頻組在治療6個(gè)月后Frenchay、NIHSS及mRS仍優(yōu)于低頻組，亦從臨床角度證實(shí)高頻rTMS作用效果的持續(xù)性。

rTMS發(fā)出的磁信號(hào)可無衰減地穿透顱骨到達(dá)目標(biāo)腦區(qū)產(chǎn)生作用；增加行為相關(guān)性突觸的效率，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元的功能；神經(jīng)元產(chǎn)生的感應(yīng)電流促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)突觸再生，修復(fù)腦組織損傷，重建皮質(zhì)功能，從而促進(jìn)腦功能的康復(fù)[10]。無論采用健側(cè)低頻抑制作用，還是患側(cè)高頻興奮作用，均能維持雙側(cè)大腦半球交互抑制的再平衡[11]。究竟哪種方式更好，目前尚有爭(zhēng)議。綜合近年的薈萃分析發(fā)現(xiàn)rTMS治療腦梗死的康復(fù)效果與刺激頻率及刺激時(shí)長(zhǎng)相關(guān)[9，12-13],刺激時(shí)長(zhǎng)更重要[12]。早年多數(shù)研究報(bào)道低頻rTMS效果更好[13],近年更多的研究報(bào)道高頻rTMS更有優(yōu)勢(shì)[7]。還研究認(rèn)為高低頻聯(lián)合刺激法對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)效果更明顯[14-15]。但在總刺激時(shí)間相同的情況下，高頻組對(duì)M1區(qū)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的影響較高低頻聯(lián)合組更明顯[16]。本研究中，患側(cè)高頻刺激5 d，然后健側(cè)低頻刺激5 d，總刺激時(shí)長(zhǎng)和單純高頻或低頻刺激10 d的總時(shí)長(zhǎng)相等，結(jié)果，聯(lián)合刺激法對(duì)mRS評(píng)分的改善有增高趨勢(shì)，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)構(gòu)音障礙的康復(fù)效果優(yōu)于單純高頻刺激法。所以，總體分析發(fā)現(xiàn)針對(duì)M1區(qū)的高頻刺激法對(duì)構(gòu)音障礙的康復(fù)效果優(yōu)于低頻刺激法。

綜上所述，前循環(huán)腦梗死后構(gòu)音障礙經(jīng)過rTMS治療后可以獲得明顯的臨床受益；患側(cè)高頻刺激法的效果優(yōu)于健側(cè)低頻；構(gòu)音障礙的康復(fù)和神經(jīng)功能的改善相一致。本研究入組時(shí)是經(jīng)頭顱DWI證實(shí)的發(fā)生在前循環(huán)的癥狀相對(duì)較輕的單側(cè)病變患者，如果經(jīng)DWI證實(shí)為雙側(cè)半球或者后循環(huán)腦梗死病變，或者為大片腦梗死引起的重癥腦梗死患者被排除在本研究之外。所以其效果還需進(jìn)一步研究。另外，本研究?jī)H為臨床觀察，未能作影像及電生理機(jī)制上的探討；且樣本量較小，隨診時(shí)間為3個(gè)月，其遠(yuǎn)期預(yù)后怎樣，還需開展更大樣本的多中心前瞻性研究進(jìn)一步探索。但本研究是觀察廣州社區(qū)常住患者的臨床資料，因?yàn)槠渖瞽h(huán)境和習(xí)俗類似，故有很強(qiáng)的組間可比性，對(duì)臨床工作仍有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。

利益相關(guān)聲明：作者聲明本文沒有利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：田作軍、徐評(píng)議、莫明樹負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)課題和論文修訂；鄧興東、馬己才負(fù)責(zé)施展和論文初稿撰寫；林杰負(fù)責(zé)rTMS操作和臨床觀察；張婷、張玉潔、鄧興東負(fù)責(zé)功能評(píng)分和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。