許學兵，佘守章

1香港大學深圳醫(yī)院麻醉醫(yī)學部(廣東深圳 518053)；2廣州市第一人民醫(yī)院手術麻醉中心(廣東廣州 510180)

2020年國際疼痛研究協(xié)會(IASP)對“疼痛”(pain)定義進行了修改, 中文表述為“疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷”[1]。此定義充分體現(xiàn)“疼痛”為一種不愉快的體驗，而疼痛體驗明顯與人民群眾 “獲得感、幸福感、安全感”相違背。臨床醫(yī)學治療過程主要實現(xiàn)三大功能：挽救生命、解除痛苦和恢復機能，疼痛治療是解除患者痛苦的重要內容，因此疼痛治療隨著人類進步、醫(yī)學發(fā)展逐步受到重視。2000年美國第106次國會批準了2000—2010年為“疼痛控制與研究的十年”。2003年，歐洲各國疼痛學會聯(lián)盟發(fā)起“歐洲鎮(zhèn)痛周”。從2004年起，國際疼痛研究學會將10月11日(10月的第3個周一)確定為“世界鎮(zhèn)痛日”。中華醫(yī)學會疼痛學分會將每年國際鎮(zhèn)痛日所在的一周確定為“中國鎮(zhèn)痛周”；2022年10月第3周是第19個“中國鎮(zhèn)痛周”。為了提高人們對疼痛的認識以及對疼痛防治的科學意識，值此紀念日，筆者撰寫“精細化智能化引領臨床疼痛治療步入新征程”的述評，回顧國內疼痛治療研究的歷史，展望鎮(zhèn)痛治療的未來。對比國際鎮(zhèn)痛研究歷史，筆者認為當前國內疼痛治療研究己進入信息化、智能化、精準化、個體化的新時代，能夠緊跟甚至引領鎮(zhèn)痛研究治療的前沿。隨著國內材料科學、分子生物技術、藥物研發(fā)技術能力的提升，臨床科研宏觀和微觀環(huán)境的改善，以及我國電子技術、信息技術和人工智能技術的飛躍發(fā)展，國內鎮(zhèn)痛研究治療有望實現(xiàn)彎道超車，在精準個體化疼痛治療和管理方面實現(xiàn)突破。筆者根據(jù)國內臨床疼痛研究治療的發(fā)展過程，分階段介紹國內臨床疼痛治療研究的跨越。

1 第一階段：新生萌芽

1986年IASP初次賦予“疼痛”明確的定義：與實際或潛在組織損傷相關的一種不愉快的感受和情感體驗。至此，國內外對于“疼痛”有了更明確的表述。中華醫(yī)學會麻醉學會第一次疼痛治療專題學術會議于1988年9月17—20日在河北省承德市舉行，大會共收到論文300余篇論文，會議期間同時成立了中華醫(yī)學會麻醉學分會疼痛治療學組，這是國內急性疼痛治療研究的第一個標志性事件[2]。

此前，國內醫(yī)療技術條件較為落后，屬于疼痛治療的新生萌芽階段。據(jù)《柳葉刀》2016年發(fā)表的一份關于不同國家和地區(qū)醫(yī)療可及性及質量指數(shù)(Healthcare Access and Quality Index，HAQ指數(shù))研究報告，1990年我國內地HAQ指數(shù)為42.6分，全球排名第113位[3]；而同期日本、英美等發(fā)達國家的HAQ指數(shù)在80分左右。HAQ指數(shù)介于0～100之間，反映不同國家和地區(qū)個人醫(yī)療可及性及醫(yī)療質量，分數(shù)越高，說明醫(yī)療質量和可及性越好。當時醫(yī)療條件有限，醫(yī)務人員和老百姓普遍疼痛治療觀念淡薄，“術后疼痛難免，忍一忍”是普遍性觀念。

1985年《關于衛(wèi)生工作改革若干政策問題的報告》確立“放寬政策，簡政放權，多方集資，開闊發(fā)展衛(wèi)生事業(yè)的路子”的醫(yī)療衛(wèi)生決策指導原則為國內鎮(zhèn)痛研究治療提供了快速發(fā)展的政策機遇。廣州佘守章教授是較早開展鎮(zhèn)痛研究的先驅之一，1986年率先應用超聲心動圖技術在麻醉和疼痛學領域進行臨床研究，并于1988年和1989年分別發(fā)表論著《術后疼痛時病人超聲心動圖的改變》和《不同藥液硬膜外鎮(zhèn)痛時病人心血管功能變化的研究》，這些研究為臨床醫(yī)師了解疼痛的危害，積極開展術后鎮(zhèn)痛治療提供了借鑒和依據(jù)[4-5]。

在此期間，北京張光波醫(yī)師于1963年開始了硬膜外阻滯分娩鎮(zhèn)痛的研究，撰寫出論文《連續(xù)硬膜外阻滯用于無痛分娩的探討》，并在1964年5月于南京舉辦的中華醫(yī)學會麻醉學分會第一次學術年會上宣讀，首次證實了分娩鎮(zhèn)痛的可行性。不過當時限于種種原因,該論文并未發(fā)表,可喜的是時隔半個世紀后《Anesth & Analg》報道了張光波醫(yī)師的椎管內分娩鎮(zhèn)痛探索和研究的事跡[6]。1989年發(fā)表的《分娩鎮(zhèn)痛法的臨床應用和觀察》是國內第一篇正式分娩鎮(zhèn)痛研究的報道[7]。

2 第二階段：持續(xù)改進

1988年9月，中華醫(yī)學會麻醉學分會疼痛治療學組的成立標志著國內急性疼痛治療研究進入第二階段。以此事件為分界點，1990年到1999年左右的10年是國內鎮(zhèn)痛研究治療的快速持續(xù)改進階段。鄧小平同志南巡之后,1992年9月，國務院下發(fā)《關于深化衛(wèi)生改革的幾點意見》，要求醫(yī)院采取“以工助醫(yī)、以副補主”政策,為滿足社會不同層次的醫(yī)療保健需求，在確保提供基本服務的前提下開展特殊服務。在此意見指引下,一系列新事物如雨后春筍般地在醫(yī)療系統(tǒng)全面開花，諸如點名手術、特殊護理、特殊病房等的出現(xiàn)，為患者提供了更加豐富多樣的就醫(yī)選擇。術后鎮(zhèn)痛治療也因應此意見作為手術后患者舒適化服務的內容得到開展和推廣。1993年中國引進病人自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)理念，廣州最早引進 PCA 電子泵，此后隨著首臺Graseby電子鎮(zhèn)痛泵進入中國市場以及在醫(yī)患雙贏驅動下，PCA技術迅速得到宣傳和普及；PCA 的引進對手術后鎮(zhèn)痛技術和分娩鎮(zhèn)痛技術具有里程碑意義，對推動中國鎮(zhèn)痛技術不斷發(fā)展發(fā)揮了重要作用。之后通過論文交流、會議演講、專題培訓班等方法逐步推廣至全國，促進了PCA和分娩鎮(zhèn)痛治療研究[8-13]。1999年6月羅愛倫教授出版《病人自控鎮(zhèn)痛》專著，這是國內第一部系統(tǒng)闡述PCA的學術專著，詳細闡述了疼痛治療的新概念、新模式、新方法；PCA的理論基礎、儀器設備、使用方法、注意事項、副作用及其處理、應用范圍等內容，對國內臨床鎮(zhèn)痛研究有較大的推動作用。

3 第三階段：百花齊放

進入21世紀，自2000年伊始到2009年，大約10 年時間是國內鎮(zhèn)痛研究治療百花齊放階段。此期間多模式(multimodel)鎮(zhèn)痛逐漸受到普及和推廣，其中不乏有些鎮(zhèn)痛治療受經(jīng)濟利益影響，存在諸多不合理之處?？上驳氖?，不同鎮(zhèn)痛方式的并發(fā)癥、不良反應得到了臨床的重視，如2001年和2007年發(fā)表的《病人自控硬膜外鎮(zhèn)痛并發(fā)癥的臨床分析與處理》和《椎管內鎮(zhèn)痛與神經(jīng)毒性》等論文，這些論文無疑是鎮(zhèn)痛臨床治療短期狂熱的清醒劑[14-15]。

在臨床研究治療全面開花的同時，基礎研究關于超前鎮(zhèn)痛(preemptive analgesia)逐漸滲透入國內臨床鎮(zhèn)痛研究領域。預防性鎮(zhèn)痛(preventive analgesia)、平衡鎮(zhèn)痛作為一種規(guī)范的圍術期鎮(zhèn)痛管理措施，符合加速康復外科(ERAS)的理念，逐步獲得臨床接受和認可?！稄V東醫(yī)學》發(fā)表了《超前鎮(zhèn)痛有效性爭議及預防性鎮(zhèn)痛的研究新進展》，分析了當時相關臨床研究領域的現(xiàn)實狀況[16]。

21世紀的最初10年，也是分娩鎮(zhèn)痛應用研究逐漸受到麻醉醫(yī)師和全社會重視的10年。2001年姚尚龍等教授開始系統(tǒng)推廣椎管內分娩鎮(zhèn)痛，并倡導利用新型局部麻醉藥羅哌卡因運動感覺分離的特性嘗試“可行走的分娩鎮(zhèn)痛”，有力地推動了分娩鎮(zhèn)痛技術的普及和推廣[17-21]。國內分娩鎮(zhèn)痛服務意識的提高也得益于“無痛分娩中國行”醫(yī)學教育活動，該活動有助于促進國內高剖宮產(chǎn)率的下降和產(chǎn)科麻醉的規(guī)范化。

4 第四階段：全面發(fā)展

在此階段之前，國內臨床鎮(zhèn)痛研究治療領域與國外先進發(fā)達國家的差距大約為20～30年。2009年3月國務院向社會公布《關于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》，開啟了以“建立基本醫(yī)療衛(wèi)生服務制度，全面加強公共衛(wèi)生服務體系建設、進一步完善醫(yī)療服務體系、加快建設醫(yī)療保障體系、建立覆蓋城鄉(xiāng)居民的基本醫(yī)療保障體系”的醫(yī)改新征程，醫(yī)療和科研投入不斷加大。2015年我國內地HAQ指數(shù)上升為74.2，排名升至第61位[3]。與此相適應，國內臨床鎮(zhèn)痛研究也逐步跟上發(fā)達國家步伐，從規(guī)范化走向精準化、個體化、信息化、智能化的快速全面發(fā)展道路。2018年，我國HAQ指數(shù)全球排名由2017年的第60位提高到第48位，麻醉醫(yī)學功不可沒。

2010年中華醫(yī)學會麻醉學分會疼痛學組發(fā)布《成人術后疼痛處理專家共識》[22]。2016年中華醫(yī)學會麻醉學分會產(chǎn)科學組發(fā)布《分娩鎮(zhèn)痛專家共識》[23]。上述專家共識的推出并持續(xù)更新，極大地促進了國內鎮(zhèn)痛治療研究領域的規(guī)范化。與此同時，急性疼痛服務(APS)小組的建設也漸趨規(guī)范化，相信借著智能化、信息化的力量，APS缺位的狀況將會得到很大程度的改善[24]。

2018年11月國家衛(wèi)健委下發(fā)《關于開展分娩鎮(zhèn)痛試點工作的通知》，要求進一步規(guī)范椎管內分娩鎮(zhèn)痛操作技術，提升分娩鎮(zhèn)痛的覆蓋范圍。文件的出臺推動了分娩鎮(zhèn)痛技術的規(guī)范化開展。

4.1 分娩鎮(zhèn)痛新理念 分娩鎮(zhèn)痛理念最突出的更新是改變了以往常規(guī)在第一產(chǎn)程活躍期，即宮口打開3 cm后實施的觀念，目前認為在分娩早期宮口打開1～3 cm時進行分娩鎮(zhèn)痛也可取得良好的鎮(zhèn)痛效果，且對產(chǎn)程進展無明顯影響。

在椎管內給藥方式方面，主要進展包括硬脊膜穿破硬膜外穿刺技術(dural puncture epidural, DPE)和程控間歇硬膜外脈沖(programmed intermittent epidural bolus, PIEB)給藥方法。DPE是傳統(tǒng)硬膜外鎮(zhèn)痛和腰-硬聯(lián)合(combined spinal-epidural, CSE)鎮(zhèn)痛實施方法的改良，是在完成硬膜外穿刺后用腰麻針刺破硬脊膜，確認腦脊液流出后拔出腰麻針并留置硬膜外導管給藥[25]。DPE的理論依據(jù)是硬脊膜穿刺孔易化了硬膜外腔的鎮(zhèn)痛藥物通過硬脊膜滲透到蛛網(wǎng)膜下腔發(fā)揮作用的過程。與傳統(tǒng)硬膜外鎮(zhèn)痛相比，DPE起效快，單側阻滯和阻滯不全的發(fā)生率低；同時DPE因不直接鞘內給藥，產(chǎn)婦惡心、低血壓、瘙癢、胎心率減慢等母嬰相關的不良反應明顯低于直接鞘內給藥鎮(zhèn)痛方式。DPE技術可能優(yōu)于傳統(tǒng)椎管內分娩鎮(zhèn)痛方式，國內學者開始嘗試觀察研究DPE在減少母胎不良反應和產(chǎn)婦爆發(fā)痛方面的優(yōu)點，但DPE對產(chǎn)程進展、母嬰結局、受益及風險的影響仍有待進一步深入研究[25-26]。PIEB采用硬膜外腔脈沖式給藥模式，使藥物易于在硬膜外腔擴散，對產(chǎn)婦運動阻滯影響小。PIEB參數(shù)設置包括脈沖容量、脈沖間隔時間、鎮(zhèn)痛藥物種類和濃度等，其中脈沖間隔時間是最重要的參數(shù)之一。與傳統(tǒng)持續(xù)輸注模式相比，PIEB給藥方法具有藥物擴散更廣泛、運動阻滯發(fā)生率降低、鎮(zhèn)痛藥物追加率更低、用藥量更少、視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分更低、不良反應無明顯增加而產(chǎn)婦的滿意度更高等優(yōu)點[27]。

4.2 神經(jīng)阻滯技術和多模式鎮(zhèn)痛 伴隨著超聲設備和技術的普及，各種神經(jīng)阻滯[椎旁神經(jīng)阻滯、腰方肌阻滯、豎脊肌阻滯、收肌管阻滯以及筋膜平面阻滯(胸部筋膜、腹部筋膜、髂筋膜、頸筋膜)、關節(jié)囊周圍神經(jīng)阻滯(pericapsular nerve group, PENG)等]技術伴隨著ERAS理念的深入，在不同區(qū)域手術后急性疼痛治療中得到廣泛的應用，專家共識也明確了外周神經(jīng)阻滯技術的鎮(zhèn)痛地位和價值[28-32]。

多模式鎮(zhèn)痛作為預防鎮(zhèn)痛、全程鎮(zhèn)痛的重要支柱理念，也是少阿片或無阿片麻醉鎮(zhèn)痛理念的重要內容[33]。少阿片或無阿片麻醉鎮(zhèn)痛理念對于改善鎮(zhèn)痛質量、減少鎮(zhèn)痛不良反應和術后慢性疼痛具有實質性意義[34]。局部麻醉、區(qū)域神經(jīng)阻滯、對乙酰氨基酚、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、高選擇性α2受體激動劑(右美托咪定)、NMDA受體拮抗劑、加巴噴丁或普瑞巴林、硫酸鎂、利多卡因、地塞米松等在多模式鎮(zhèn)痛和ERAS方面也扮演著獨特的角色。

4.3 長效局麻藥及特殊鎮(zhèn)痛制劑的開發(fā) 2021年9月，全國醫(yī)學界轟動的一條新聞是華西醫(yī)院麻醉中心主任劉進教授向醫(yī)院捐贈了1億元人民幣，設立住院醫(yī)生規(guī)范化培訓發(fā)展基金。這1億元資金來源之一為劉進教授團隊研發(fā)的“新型超長效局麻藥”轉化所得。據(jù)悉該“新型長效局麻藥物”生產(chǎn)工藝相對簡單，生產(chǎn)成本較低。雙盲對照動物實驗研究顯示該“新型長效局麻藥物”作用時間長達50 h，而且可以安全適用于椎管內麻醉。預計2～3年可以進入臨床研究階段，但真正進入臨床廣泛應用尚待時日。

目前進入臨床應用的長效局麻制劑包括布比卡因脂質體注射液(Exparel)和海綿狀膠原基質布比卡因植入物(XaraColl)[35]。2011年美國FDA批準Exparel用于在手術部位單次給藥治療術后疼痛和炎癥反應。2018年FDA批準該藥用于肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯，研究顯示該藥作用時間高達72 h以上。XaraColl由一家愛爾蘭公司生產(chǎn)，植入手術切口部位，隨著膠原被吸收，布比卡因會得到緩慢釋放，產(chǎn)生持久的局部麻醉效應。Ⅲ期臨床試驗顯示XaraColl可顯著減少疝修補術患者術后48～72 h內的阿片類藥物需求。2020年，美國FDA批準XaraColl用于開放疝修補術后切口局部鎮(zhèn)痛。另一種進入臨床的長效鎮(zhèn)痛制劑是布比卡因/美洛昔康組成的固定劑量組合產(chǎn)品Zynrelef，2021年5月獲得美國FDA批準。Zynrelef具有雙重鎮(zhèn)痛作用，采用Heron公司專有的Biochronomer藥物緩釋遞送技術，研究顯示開放性腹股溝疝修補術、全膝關節(jié)置換術后，手術區(qū)域軟組織或關節(jié)周圍滴注Zynrelef，可產(chǎn)生長達72 h的術后鎮(zhèn)痛作用。

基于納米科技的普及，國內外有關于阿片類、局麻藥、NSAIDs納米制劑以及納米氧化鋅(Nanoparticle Zinc Oxide)、納米氧化鎂，以及納米氧化錳制劑的鎮(zhèn)痛效能研究[36]。文獻報道還有其他緩釋載體布比卡因、羅哌卡因、嗎啡、丁丙諾啡制劑的研究，各有不同的特點[37]。黑子清教授團隊研發(fā)的復合長效鎮(zhèn)痛制劑由羅哌卡因負載的聚ε-羧基乙酸內酯電紡纖維和可樂定負載的 F127 水凝膠(Fiber-Rop/Gel-Clo復合材料制劑)組成，該產(chǎn)品具有運動感覺分離的特點，使用一次劑量即可實現(xiàn)長效可行走局部鎮(zhèn)痛。初步實驗研究顯示該復合制劑用于坐骨神經(jīng)阻滯后感覺阻滯持續(xù)時間為(32.0±1.4)h，明顯長于運動阻滯時間(20.3±0.9)h，體現(xiàn)出了較為明顯的感覺運動阻滯分離特點[38]。

國內藥物開發(fā)技術和材料科學技術的進步以及新藥、新產(chǎn)品研發(fā)流程的標準化國際化，為國內學者在新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)方面提供了有力的支撐條件[39]。

4.4 精細化和智能化鎮(zhèn)痛 精準醫(yī)療是未來醫(yī)學和鎮(zhèn)痛治療發(fā)展的主流趨勢之一。精細化、個體化是精準醫(yī)療在鎮(zhèn)痛領域的核心體現(xiàn)。一方面基因組學的發(fā)展，為個體疼痛敏感性、藥物治療反應性差異的分子診斷提供了可能，如通過雙胞胎志愿者溫度敏感痛覺測試，有助于分析引起雙胞胎不同個體痛覺敏感性差異的特異基因[40]。通過不同鎮(zhèn)痛藥物的代謝相關基因檢測可以預測患者鎮(zhèn)痛藥物的代謝狀況，為鎮(zhèn)痛藥物選擇和用藥方案精準個體化選擇提供指導[41]?；蛞约氨碛^遺傳學檢測也可以提供術后急性痛向慢性痛或持續(xù)痛轉化發(fā)展的預測[42]。另一方面，通過研究和病例積累，可以找到與高強度疼痛相關的血清標志物，為疼痛預測和客觀疼痛評估提供幫助，如Luchting等[43]研究顯示血清可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平與患者的疼痛強度呈顯著相關性；Hozumi等[44]研究顯示術前血清抵抗素(Resistin)水平可以預測開腹手術后患者疼痛強度。另外，通過大樣本或真實數(shù)據(jù)分析，可以總結預測出術后發(fā)生嚴重疼痛的相關因素，如性別、術前焦慮狀態(tài)、吸煙史等；這些大數(shù)據(jù)的研究結論可為術后疼痛預防和治療提供指導[45-46]。

2022年7月29日，科技部等六部門聯(lián)合發(fā)布了《關于加快場景創(chuàng)新以人工智能高水平應用促進經(jīng)濟高質量發(fā)展的指導意見》，強調了人工智能(artificial intelligent，AI)在未來經(jīng)濟發(fā)展的重要性。近10年來AI正快速滲透到醫(yī)學領域，AI技術在疼痛研究、疼痛藥物開發(fā)、疼痛評估、疼痛治療、疼痛防治質量控制等方面正在發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢。Han等[47]采用機器學習方式研究腦電圖(electroencephalography，EEG)及腦磁(magnetoencephalography，MEG)改變與術后疼痛強度相關性。研究顯示AI 輔助分析，可通過患者EEG及MEG的特征性改變進行疼痛強度的評估；通過驗證研究顯示運用機器學習模型預測術后疼痛準確度高達92.54%。AI技術可以預測術后疼痛強度、術后鎮(zhèn)痛藥物消耗量及急性疼痛慢性化趨勢；AI技術可以預測術后鎮(zhèn)痛并發(fā)癥發(fā)生及嚴重程度；AI可以幫助臨床進行海量復雜數(shù)據(jù)的分析、預測和輔助決策，從而找到效果良好、并發(fā)癥少的最優(yōu)PCA方案[48-50]。通過認真學習和反復驗證，AI就能不斷減少錯誤，為多數(shù)患者提供最優(yōu)化的PCA方案。

國內正在開展臨床應用并大力推廣的智能化患者自控鎮(zhèn)痛(Artificial Intelligent PCA，Ai-PCA)無線鎮(zhèn)痛管理系統(tǒng)(WAMS)，具有遠程監(jiān)控、智能報警、智能分析與評估等功能，可自動記錄并保存自控鍵按壓頻率和背景劑量等信息，顯著延長了醫(yī)囑執(zhí)行時間，實現(xiàn)了術后鎮(zhèn)痛過程的動態(tài)管理和質量監(jiān)控[51-53]。目前該產(chǎn)品離真正的智能化還有一定的距離，但相信通過持續(xù)發(fā)力，Ai-PCA將會充分利用AI的優(yōu)勢為患者提供完善的個性化術后鎮(zhèn)痛，更好地促進術后患者康復[24,54-55]。

總之，臨床疼痛治療研究的發(fā)展階段是國內臨床醫(yī)學飛速發(fā)展的一個縮影。隨著ERAS理念和舒適化醫(yī)療的推廣，圍術期鎮(zhèn)痛治療研究也日益受到關注。隨著國內材料科學、分子生物技術、藥物研發(fā)技術能力的提升，臨床科研宏觀和微觀環(huán)境的改善，臨床鎮(zhèn)痛研究治療已步入新的歷史階段。相信國內學者能夠充分利用彎道超車的機遇，在疼痛治療研究方面能夠從追隨走向引領，助力中國臨床疼痛治療步入智能化研究的新征程，為患者提供更優(yōu)質、更精準的智能化鎮(zhèn)痛治療服務。

利益相關聲明：作者聲明無利益沖突。

作者貢獻說明：許學兵：構思及撰寫，佘守章：構思及修改。