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        臨床藥師參與1例低分子肝素誘導(dǎo)的血小板降低合并肺栓塞患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        2022-11-24 05:50:12姚莉趙生俊王麗霞
        上海醫(yī)藥 2022年21期
        關(guān)鍵詞:泵入二聚體抗凝

        姚莉 趙生俊 王麗霞

        (新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 1.藥學(xué)部;2.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 烏魯木齊 830000)

        1 病例資料

        患者,男,83歲,59 kg。因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息6年余,加重半月”于2021年5月6日入院?;颊?013年診斷為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD),出院后長期使用“布地奈德福莫特羅粉吸入劑”,間斷吸入“噻托溴銨氣霧劑”,癥狀時有反復(fù)。2019年12月因呼吸困難加重住院診斷為肺栓塞,給予依諾肝素抗凝治療5 d,利伐沙班片15 mg q12h治療16 d,利伐沙班片20 mg qd維持治療共3個月后自行停藥。2020年5月因呼吸困難癥狀再次加重復(fù)又住院,肺動脈CTA檢查提示“肺栓塞”。再次予以依諾肝素鈉抗凝治療5 d,出院后規(guī)律口服利伐沙班片3個月,至2020年8月自行停藥。此次患者半月前因感冒后再次出現(xiàn)氣喘、咳嗽、咳痰,自感胸悶、氣憋,尤以活動后顯著,無發(fā)熱。

        入院體格檢查:體溫36 ℃,脈搏85次/min,呼吸20次/min,血壓136/66 mmHg。雙肺未聞及干濕性啰音,雙下肢輕度水腫。

        輔助檢查:

        血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.1×109/L,血紅蛋白(Hb)83.00 g/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)1.81×109/L,紅細(xì)胞比容0.24 L/L,平均紅細(xì)胞血紅蛋白量45.9 pg,血小板計(jì)數(shù)(PLT)108×109/L,中性粒細(xì)胞數(shù)(N)3.17×109/L,其余基本無異常;

        維生素B12<36.9 pmol/L,鐵蛋白245.4 ng/mL,葉酸21.81 nmol/L;

        腎功能:尿素氮5.3 mmol/L,肌酐50 μmol/L,其余基本無異常;

        肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32.3 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39.9 U/L,其余基本無異常;

        凝血功能:D-二聚體1.09 μg/mL,抗凝血酶Ⅲ66.80%,其余基本無異常;

        動脈血?dú)夥治觯ㄎ次酰簆H 7.45,PaCO228.60 mmHg,PaO259.50 mmHg,SaO290.70% ;

        抗β2糖蛋白1抗體8.15 RU/mL,抗心磷脂抗體陰性(-);

        肺動脈CTA:右肺動脈干及右肺中葉、下葉肺動脈栓塞,與2020-05-10比較右肺栓塞未見明顯變化;雙側(cè)胸腔新增積液;

        心臟彩超:肺動脈收縮壓約80 mmHg。

        入院診斷:慢性肺血栓栓塞癥、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、維生素B12缺乏的巨幼細(xì)胞性貧血。

        入院后,由于患者高齡,家屬拒絕行肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)根治肺動脈栓塞(pulmonic embolism,PE)。入院完善相關(guān)檢查后,第2天予低分子肝素鈣注射液0.6 mL q12h ih抗凝治療,螺內(nèi)酯、呋塞米片利尿。第5天查Hb 82 g/L,PLT 70×109/L。查房時患者訴感胸悶、氣喘、氣憋癥狀持續(xù)。第7天復(fù)查Hb 76 g/L,PLT 64×109/L。指尖血氧飽和度83%,排除其他因素,考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)可能,停用低分子肝素鈣,換為比伐蘆定[0.15 mg/(kg·h)]泵入。比伐盧定治療當(dāng)日查 Hb 75 g/L,PLT 56×109/L。持續(xù)泵入比伐蘆定2 h后監(jiān)測活化部分凝血酶原時間(APTT)52.2 s,患者基礎(chǔ)APTT值為29.8 s。比伐盧定治療48 h,動態(tài)監(jiān)測APTT波動于52.2~60.3 s,患者訴呼吸困難癥狀明顯改善。第9天查Hb 83 g/L,PLT 50×109/L,APTT 31.9 s,D-二聚體 0.63 μg/mL,停止泵入比伐蘆定,過渡為磺達(dá)肝癸鈉5 mg qd ih。第10天 Hb 90 g/L,PLT 53×109/L,D-二 聚 體 0.82 μg/mL。第 11天Hb 76 g/L,PLT 47×109/L,第 12天Hb 82 g/L,PLT 60×109/L,D-二聚體 0.45 μg/mL。第 14 天查 Hb 84 g/L,PLT 78×109/L,D-二聚體 0.52 μg/mL。加用貧血藥物對癥處理。第17天后繼續(xù)持續(xù)動態(tài)監(jiān)測PLT逐漸恢復(fù)正常,Hb波動于80 g/L范圍。第23天出院,查PLT 345×109/L,D-二聚體0.44 μg/mL。出院后繼續(xù)使用磺達(dá)肝癸鈉抗凝,維生素B12、葉酸片糾正貧血。出院期間患者可戶外活動,食欲明顯改善。1個月后再次入院,第1天查Hb 116 g/L,PLT 230×109/L,氧分壓78.00 mmHg,D-二聚體0.22 μg/mL。第2天開始磺達(dá)肝癸鈉重疊華法林3 mg qd po抗凝治療,第4~5天國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)達(dá)標(biāo),過渡為單用華法林口服抗凝出院。

        2 分析與討論

        2.1 PLT下降的原因

        患者出入院初期PLT降低考慮與急性感染相關(guān),入院后PLT進(jìn)行性下降傾向HIT為主要原因。患者因肺血栓栓塞癥曾長期間斷使用抗凝藥物,PLT穩(wěn)定。入院前感染后呼吸困難加重,PLT較基礎(chǔ)值降低至106×109/L,考慮可能與患者感染后血栓負(fù)荷加重有關(guān)。國外Varol等[1]研究發(fā)現(xiàn)急性肺栓塞患者伴有PLT減少,認(rèn)為血栓的形成需要消耗大量血小板,可使循環(huán)中的PLT明顯減少。入院后調(diào)整為注射低分子肝素鈣皮下注射(商品名:萬脈舒)抗凝后發(fā)生血小板進(jìn)行性降低,考慮PLT下降可能原因?yàn)榈头肿痈嗡厮翲IT。HIT發(fā)生為危險因素包括肝素的分子量大小、使用的療程、性別、病種等[2]。肝素的分子量越大,發(fā)生HIT的風(fēng)險越高。低分子肝素的分子量為4 000~5 000 U,肝素類藥物使用后4~10 d發(fā)生HIT的風(fēng)險最高。該患者HIT的發(fā)生時間為第6天。根據(jù)HIT診斷的4Ts分系統(tǒng)[3],患者應(yīng)用低分子肝素后PLT進(jìn)行性降低,使用6 d后PLT降至46×109/L,下降超過基線值50%,4Ts評分為6分,高度懷疑HIT可能。由于本院檢驗(yàn)條件有限,未進(jìn)行HIT的血小板因子4(platelet factor 4,PF4)抗體檢測。

        2.2 HIT初始治療階段的抗凝治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

        HIT者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素,并接受非肝素類抗凝藥物治療,特別是Ⅱ型HIT或存在繼發(fā)血栓風(fēng)險的患者。血小板激活是Ⅱ型HIT的主要發(fā)病機(jī)制,肝素和PF4復(fù)合形成HPF4抗體,觸發(fā)免疫反應(yīng),產(chǎn)生免疫球蛋白(通常為IgG)直接與HPF4作用,啟動信號傳導(dǎo)和細(xì)胞活化,激活及聚集血小板,引起患者血栓及出血雙重風(fēng)險[4-5]。入院后患者呼吸困難癥狀的持續(xù)加重、D-二聚體升高,CT肺動脈成像(computer tomography pulmonary angiography,CTPA)提示肺動脈充盈缺損程度評分增加,綜合評估血栓負(fù)荷加重,同時伴有HIT,治療上應(yīng)停用肝素,禁止輸注血小板。共識推薦直接采用凝血酶抑制劑(比伐蘆定、阿加曲班)、Ⅹa因子抑制劑(磺達(dá)肝素鈉)、新型口服抗凝藥(利伐沙班)三類藥物作為HIT的初始治療??紤]患者的血栓高負(fù)荷狀態(tài),需要快速啟動抗凝治療,首選胃腸外抗凝途徑(表1);其次從藥物的可及性及抗凝藥物起效時間,藥師建議先選擇比伐蘆定替代抗凝治療。比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑,直接滅活因子Ⅱa及與纖維蛋白血栓結(jié)合的Ⅱa活性,作用不依賴抗凝血酶,不存在與肝素抗體的交叉反應(yīng),靜脈注射后立即產(chǎn)生抗凝作用,停藥后APTT在1~4 h內(nèi)恢復(fù)到正常,治療目標(biāo)是維持APTT水平于基線的1.5~2.5倍。待急性期過后過渡為無需監(jiān)測APTT的磺達(dá)肝癸鈉,醫(yī)師采納。

        表1 非肝素類(胃腸外)抗凝藥物的特點(diǎn)

        2017年HIT中國專家共識[6]推薦非PCI患者不建議靜脈注射負(fù)荷量的比伐盧定,初始維持劑量為0.15 mg/(kg·h),維持目標(biāo)APTT水平于基線的1.5~2.5倍,每4 h監(jiān)測APTT。該患者體質(zhì)量59 kg,比伐盧定250 mg用50 mL生理鹽水(NS)稀釋,初始泵入速度可設(shè)定1.5 mL/h,逐漸調(diào)整泵入速度至APTT達(dá)標(biāo),患者APTT基礎(chǔ)值為29.8 s,比伐蘆定泵入2 h后APTT為52 s達(dá)標(biāo),維持2.5 mL/h的速度持續(xù)泵入。

        第9天患者訴呼吸順暢,無明顯的呼吸困難,復(fù)查PLT沒有下降趨勢,D-二聚體0.63 μg/mL,無出血不良反應(yīng),使用比伐盧定泵入治療36 h后,更換為不需要檢查APTT的磺達(dá)肝癸鈉繼續(xù)抗凝治療?;沁_(dá)肝癸鈉僅含有與抗凝血酶結(jié)合的戊糖結(jié)構(gòu),不具抗原性,理論上無誘發(fā)HIT抗體的風(fēng)險。從PK/PD分析,比伐盧定的消除半衰期是30 min,在泵入結(jié)束后30~60 min即可皮下注射第一劑的磺達(dá)肝癸鈉。按照共識推薦體質(zhì)量<50 kg,建議給予5 mg qd;50~100 kg,7.5 mg qd。該患者體質(zhì)量59 kg,評估患者存在年齡>75歲、貧血兩項(xiàng)危險因素,有高出血風(fēng)險。藥師建議停用比伐盧定1 h后啟用磺達(dá)肝癸鈉,從5 mg逐漸加量至7.5 mg,但醫(yī)生考慮出血風(fēng)險,調(diào)整劑量為5 mg qd 抗凝,復(fù)查患者PLT逐漸恢復(fù)中。

        2.3 HIT維持治療階段的抗凝治療及藥物監(jiān)護(hù)

        對于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者,抗凝治療的目的是防止靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和肺動脈原位血栓形成,推薦長期抗凝治療。共識推薦HIT維持治療階段,當(dāng)PLT恢復(fù)至150×109/L以上可由胃腸外抗凝治療過渡為華法林或者利伐沙班??紤]患者既往服用利伐沙班癥狀療效欠佳,不建議再次啟用。第20天患者PLT恢復(fù)至230×109/L,評估病情穩(wěn)定,適用華法林口服抗凝治療,出院后須長期隨診。

        3 體會

        替代抗凝治療為HIT的治療重點(diǎn),ASH指南推薦5種非肝素抗凝藥物,臨床藥師從對HPF4及其抗體的作用、半衰期、代謝途徑、監(jiān)測指標(biāo)、是否與肝素抗體存在交叉反應(yīng)、出血反應(yīng)的發(fā)生率等方面,比較不同抗凝藥物的藥動學(xué)及藥效學(xué),并根據(jù)藥品供應(yīng)情況,推薦比伐蘆定初始替代抗凝藥品。結(jié)合該患者的實(shí)際狀況,制定個體化給藥方案。經(jīng)過近4周的治療,患者血小板恢復(fù)至基礎(chǔ)值,貧血糾正,最后調(diào)整為華法林口服維持抗凝治療。

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