陳 瓊 葉海東 凌財(cái)才

溫州市中醫(yī)院中醫(yī)外科，浙江溫州 325000

神經(jīng)性皮炎是臨床常見的因精神因素所致的頑固性皮膚疾病，以瘙癢、皮損為主要臨床表現(xiàn)，甚至影響患者的胃腸道、內(nèi)分泌功能，威脅患者的正常生活[1,2]。目前尚無治療本病的特效藥，臨床多以鹵米松乳膏、復(fù)方氟米松軟膏及常規(guī)口服藥治療，其中鹵米松乳膏是一種皮質(zhì)類固醇激素外用藥，具有使用方便、價(jià)格低廉、抗炎、抗過敏、止癢等優(yōu)點(diǎn)，與單獨(dú)使用鹵米松乳膏相比，鹵米松乳膏聯(lián)合相關(guān)中藥治療神經(jīng)性皮炎患者的療效更加顯著，且不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低[3,4]。復(fù)方甘草酸苷是一種復(fù)方制劑，具有免疫調(diào)節(jié)和抗變態(tài)反應(yīng)的功效，安全性高，治療濕疹、皮炎等皮膚疾病的效果較好[5,6]。本研究采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合鹵米松乳膏治療神經(jīng)性皮炎患者取得不錯(cuò)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年4 月至2020 年2 月溫州市中醫(yī)院收治的神經(jīng)性皮炎患者92 例為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組46 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部受試者均符合神經(jīng)性皮炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；無精神異常、認(rèn)知功能障礙；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前3 個(gè)月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素治療；合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等內(nèi)臟功能障礙者；需全身用藥者；對(duì)本研究藥物過敏者；合并化膿性細(xì)菌感染或病毒感染者；妊娠期或哺乳期女性；入組后不能配合者。其中觀察組患者男25 例，女21 例，年齡21～57 歲，平均（44.35±6.08）歲，病程1～3 年，平均（1.91±0.59）年；對(duì)照組患者男27 例，女19例，年齡20～58 歲，平均（44.62±5.94）歲，病程1～3年，平均（2.09±0.68）年。兩組患者的性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呋蚱浼覍俸炗啎嫱鈺?，本研究經(jīng)溫州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批件號(hào)：WTCM–KT–2019037）。

1.2 方法

兩組患者均予以鈣劑、脫敏、止癢、抗組胺藥物等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予以鹵米松乳膏（注冊(cè)證號(hào)：HC20181018，生產(chǎn)廠商：澳美制藥廠，規(guī)格：1g∶0.5mg）薄層涂于患處，2 次/d，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片（國藥準(zhǔn)字：H20083001，生產(chǎn)單位：北京凱因科技股份有限公司，規(guī)格：每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、甲硫氨酸25mg）口服治療，1 片/次，3 次/d；兩組患者均治療8 周。

1.3 臨床療效

評(píng)估兩組患者治療后的臨床療效[8]。治愈：臨床癥狀、體征消失，皮膚狀態(tài)恢復(fù)正常，綜合視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分改善超過90%；顯效：瘙癢癥狀顯著減輕，VAS 評(píng)分改善程度在60%～89%；好轉(zhuǎn)：瘙癢癥狀有所減輕，VAS評(píng)分改善程度在20%～59%；無效：未達(dá)到上述改善標(biāo)準(zhǔn)，甚至患者癥狀加重?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

①采用濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）評(píng)分對(duì)癥狀進(jìn)行評(píng)估[9]：其中紅斑、丘疹/硬腫、表皮剝脫、苔蘚化四項(xiàng)根據(jù)嚴(yán)重程度劃分為無（0 分）、輕（1 分）、中（2 分）、重（3 分）4 個(gè)等級(jí)，上肢、下肢、軀干、頭頸等部位指數(shù)分別為0.2、0.4、0.3、0.1，總分0～72 分。②采用特應(yīng)性皮炎評(píng)分（scoring atopic dermatitis，SCORAD）評(píng)價(jià)皮損嚴(yán)重程度[10]：SCORAD 包括皮損嚴(yán)重程度、皮損范圍、瘙癢及睡眠三項(xiàng)指標(biāo)，最高分103 分，分?jǐn)?shù)越高提示皮損情況越嚴(yán)重。③血清學(xué)指標(biāo)：采集患者治療前后靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）–6、IL–8、5–羥色胺（5–hydroxytryptamine，5–HT）水平；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）水平；通過化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法檢測(cè)鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）水平。④觀察并記錄全部受試者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]描述，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者的治療后總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者的臨床癥狀評(píng)分比較

治療后，兩組患者的EASI 評(píng)分及SCORAD 均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的EASI 評(píng)分及SCORAD 均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床癥狀評(píng)分比較（，分）

表2 兩組患者的臨床癥狀評(píng)分比較（，分）

2.2 兩組患者的炎癥因子比較

治療后，兩組患者的TNF–α、IL–6 及IL–8 水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的TNF–α、IL–6 及 IL–8 水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者的炎癥因子比較（，ng/L）

表3 兩組患者的炎癥因子比較（，ng/L）

2.4 兩組患者的瘙癢癥狀相關(guān)血清因子比較

治療后，兩組患者的5–HT、Fer 及SCCA 水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的5–HT、Fer 及SCCA 水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者的瘙癢癥狀相關(guān)血清因子比較（）

表4 兩組患者的瘙癢癥狀相關(guān)血清因子比較（）

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較

觀察組患者治療過程中出現(xiàn)頭暈2 例、嗜睡2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.70%，對(duì)照組患者治療過程中出現(xiàn)頭暈3 例、皮膚萎縮1 例、嗜睡1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.87%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.123，P=0.726）。

3 討論

神經(jīng)性皮炎是臨床常見的慢性炎癥性皮膚疾病，主要表現(xiàn)為皮膚頻繁瘙癢及苔蘚樣變，病變主要位于頸后部，患病率在12%左右[11]。目前關(guān)于神經(jīng)性皮炎的中西醫(yī)病理機(jī)制尚未完全闡明，其多與精神高度緊張、抑郁焦慮、自身免疫、內(nèi)分泌等因素相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來較大的身心困擾[12]。目前臨床治療該病以糖皮質(zhì)類固醇激素為主，多為外用藥，然而療效因人而異，療程較長，易復(fù)發(fā)，還可引發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張及局部皮膚萎縮等不良反應(yīng)。鹵米松乳膏是一種外用糖皮質(zhì)類固醇藥物，含有鹵基，與甾體受體結(jié)合，改變與病因有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，對(duì)炎性細(xì)胞及溶酶體起調(diào)節(jié)作用，具有止癢、抗炎、抗過敏、抗表皮增生及促進(jìn)血管收縮等功能[13,14]。復(fù)方甘草酸苷是一種復(fù)方制劑，其主要活性成分為甘草酸苷，具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，此外還具有類激素樣作用，然而并無類固醇樣的不良反應(yīng)。近年來，復(fù)方甘草酸苷在病毒感染及免疫功能紊亂相關(guān)皮膚疾病及肝病中應(yīng)用廣泛，具有療效好、不良反應(yīng)少及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)[15-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者的EASI 評(píng)分及SCORAD 改善程度優(yōu)于對(duì)照組?？梢?，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合鹵米松乳膏治療神經(jīng)性皮炎療效顯著，有助于患者臨床癥狀的改善。分析原因可能是甘草酸苷具有良好的抗病毒、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等功效，進(jìn)而對(duì)患者的療效改善具有促進(jìn)作用[18-20]。

免疫炎性反應(yīng)在神經(jīng)性皮炎病理生理基礎(chǔ)中起著重要作用。炎性細(xì)胞浸潤、朗格漢斯細(xì)胞的活化在免疫應(yīng)答反應(yīng)中起主要作用，可擴(kuò)大皮膚的炎性損傷，伴有局部瘙癢，外界的抓撓、摩擦及皮膚干燥等進(jìn)一步刺激免疫反應(yīng)，加劇炎性細(xì)胞浸潤，致使表皮增厚[12]。其中TNF–α、IL–6 及IL–8 在免疫炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，TNF–α 可激活白細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞，加劇炎性反應(yīng)，是誘發(fā)炎性損傷的關(guān)鍵因素[21]；IL–6 可促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附，導(dǎo)致血管閉塞，還可致纖維蛋白釋放，加重組織損傷[22]；IL–8 由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌，可趨化炎性細(xì)胞及T 細(xì)胞在表皮聚集，參與皮膚疾病的炎性反應(yīng)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的TNF–α、IL–6 及IL–8 水平均較治療前顯著降低，且觀察組患者的TNF–α、IL–6 及IL–8水平均顯著低于對(duì)照組。提示在鹵米松乳膏治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷可有效減輕患者慢性炎性反應(yīng)，對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義。分析原因主要與復(fù)方甘草酸苷具有抗炎功效有關(guān)，甘草酸苷可抑制磷脂酶A2 及脂氧合酶活性，阻斷花生四烯酸代謝，減少相關(guān)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎功效。Zhang等[24]研究顯示甘草酸苷可通過激活肝Ⅹ受體α而發(fā)揮抗炎作用；甘草酸苷可抑制高遷移率族蛋白B1（high–mobility group box 1，HMGB1）信號(hào)通路，而HMGB1 可通過增加Ca2+內(nèi)流、上調(diào)CD117 和激活核因子κB 信號(hào)而有效誘導(dǎo)肥大細(xì)胞活化，激活炎性反應(yīng)，加劇機(jī)體炎癥損傷[25]。

瘙癢是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低的主要原因，5–HT 在瘙癢過程中發(fā)揮重要作用，5–HT 能促進(jìn)C纖維興奮，致使肥大細(xì)胞分泌組胺作用于5–HT3型受體，誘發(fā)皮膚感覺神經(jīng)纖維興奮引發(fā)瘙癢癥狀，其水平與瘙癢嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量和抑郁嚴(yán)重程度密切相關(guān)[26]。馬毳毳等[27]研究顯示紅斑、皮炎、蕁麻疹、血管炎及帶狀皰疹等疾病的Fer 呈高表達(dá)，而鱗狀上皮增生顯著、伴大量鱗屑的皮膚病患者的SCCA 也呈高表達(dá)。Fer 由T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，具有多種免疫活性，其水平升高可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，亦可反映組織器官損傷程度；SCCA位于鱗狀上皮的胞漿中，具有抑制上皮細(xì)胞凋亡并參與細(xì)胞增殖分化，與皮損增厚、炎性細(xì)胞浸潤、脫屑及角化密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的5–HT、Fer 及SCCA 水平均較治療前顯著降低，且觀察組患者的5–HT、Fer 及SCCA 水平顯著低于對(duì)照組。提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合鹵米松乳膏可有效減輕患者的瘙癢癥狀，改善其皮損狀態(tài)，促進(jìn)患者恢復(fù)。分析原因可能與二者聯(lián)合治療改善機(jī)體免疫炎性反應(yīng)有關(guān)。炎性反應(yīng)的降低可緩解局部組織的瘙癢；抑制單核/巨噬細(xì)胞的活化增殖，進(jìn)而阻斷Fer 合成；炎性細(xì)胞浸潤減輕，可抑制角質(zhì)化形成，進(jìn)而降低SCCA 水平。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，提示該聯(lián)合治療方案安全性較好。

綜上所述，相比單純使用鹵米松乳膏治療，聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療神經(jīng)性皮炎可明顯提高患者的臨床治療效果，減輕瘙癢癥狀，降低免疫炎性反應(yīng)，安全性好，具有臨床推廣意義。