謝珊珊 馮 虹

1.紹興市第七人民醫(yī)院門急診科，浙江紹興 312000；2.紹興市第七人民醫(yī)院中西結(jié)合睡眠科，浙江紹興 312000

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是精神科多發(fā)疾患之一，主要指同時(shí)伴隨抑郁癥狀和躁狂發(fā)作的精神疾病[1]。失眠是BD 維持期最為常見的癥狀之一，常常表現(xiàn)為入睡困難、早醒、無(wú)法維持睡眠等，對(duì)患者的工作及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響。西藥是目前臨床治療BD 維持期失眠的主要手段之一，其中鋰鹽類藥物應(yīng)用較多，但對(duì)失眠癥狀的改善效果不理想，部分患者還存在不同程度的抗藥性[2]。近年來(lái)中醫(yī)療法在BD 維持期失眠的治療中愈發(fā)受到關(guān)注，具備療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。電針是中醫(yī)傳統(tǒng)療法之一，應(yīng)用于睡眠障礙患者的治療具有安神健腦、調(diào)和陰陽(yáng)等功效[3]。烏靈膠囊是臨床治療失眠癥、焦慮癥的常用中藥制劑，具有養(yǎng)血安神、交通心腎等功效，可起到鎮(zhèn)靜催眠、穩(wěn)定情緒的作用[4]。目前臨床關(guān)于烏靈膠囊聯(lián)合電針應(yīng)用于BD 維持期失眠患者的研究較少。鑒于此，本研究主要探討烏靈膠囊聯(lián)合電針對(duì)BD 維持期失眠患者的臨床療效，旨在為該方案的臨床應(yīng)用提供參考，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年10 月至2021 年10 月于紹興市第七人民醫(yī)院醫(yī)治的94 例BD 維持期失眠患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①BD 滿足《CCMD–3 中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，失眠滿足《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》[6]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③視力、聽力正常，可進(jìn)行正常交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管嚴(yán)重疾病或肝腎器官功能不全；②合并惡性腫瘤；③患有嚴(yán)重精神分裂癥、反應(yīng)性精神障礙、情感性精神障礙、阿爾茨海默病等；④妊娠期或哺乳期女性；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或有禁忌證；⑥酒精或藥物依賴。按照就診順序以奇偶數(shù)法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各47 例。對(duì)照組患者男27 例，女20 例；年齡34～56 歲，平均（44.68±6.37）歲；病程3 個(gè)月至7 年，平均（4.36±1.24）年；睡眠時(shí)間2～5h，平均（4.06±0.53）h。觀察組患者男29 例，女18 例；年齡32～57 歲，平均（44.42±6.51）歲；病程2 個(gè)月至8 年，平均（4.49±1.14）年；睡眠時(shí)間1～4h，平均（4.15±0.39）h。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊呒凹覍倭私庋芯窟^(guò)程，自愿參與并簽署知情同意書。本研究符合倫理原則并經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批件號(hào)：2019–004–01）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受電針治療，選取百會(huì)、神門、心俞、腎俞、印堂、三陰交等穴位。指導(dǎo)患者保持仰臥位或俯臥位，對(duì)針刺部位進(jìn)行常規(guī)消毒，將長(zhǎng)度40mm 一次性無(wú)菌針灸針刺入上述穴位，針刺深度控制在20mm 左右。其中百會(huì)穴向前和皮膚成15°刺入帽狀腱膜下疏松結(jié)締組織；印堂穴針尖朝鼻尖方向平行刺入；三陰交穴、神門穴采取直刺；心俞穴、腎俞穴朝脊柱方向和皮膚成45°刺入。得氣后，將低頻脈沖電針治療儀的針柄連接至百會(huì)穴、印堂穴，選擇斷續(xù)波形，頻率2Hz，刺激強(qiáng)度以患者能夠耐受為宜，共治療30min，隨后起針，連續(xù)治療2 周。觀察組患者在電針的基礎(chǔ)上結(jié)合烏靈膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字：Z19 990048；生產(chǎn)單位：浙江佐力藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：每粒裝0.33g）治療，溫水口服3 粒/次，3 次/d，連續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①睡眠質(zhì)量：在治療前及治療2 周、治療4 周后，使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、睡眠障礙評(píng)定量表（sleep dysfunction rating scale，SDRS）評(píng)分對(duì)兩組患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查。其中PSQI 包括入睡時(shí)間、睡眠效率、睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、日間功能、服用安眠藥共7 個(gè)維度，計(jì)分0～21 分，得分越高睡眠質(zhì)量越差。SDRS 共10 個(gè)條目，各條目采取0～4 分5級(jí)計(jì)分法，計(jì)分0～40 分，得分越高睡眠質(zhì)量越差。②在治療前及治療2 周、治療4 周后，采集患者空腹外周血4ml，3000 轉(zhuǎn)/min 離心15min，分離獲得血清，置于–75℃冰箱保存待測(cè)。使用高效液相色譜分析法測(cè)定5–羥色胺（5–hydroxytryptamine，5–HT）、β–內(nèi)啡肽（β–endorphin，β–EP）、5–羥吲哚乙酸（5–hydroxyindoleacetic acid，5–HIAA）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，使用流式細(xì)胞術(shù)法測(cè)定腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）–1β、IL–4 等指標(biāo)水平。③臨床療效：參考PSQI 得分，并以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]作為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)臨床療效，經(jīng)治療后失眠癥狀基本或完全消失，睡眠時(shí)間6h 以上或恢復(fù)正常，深度睡眠且醒后精力充沛，治療前后PSQI 得分減少5 分以上，則判定為治愈；經(jīng)治療后失眠癥狀改善顯著，睡眠時(shí)間3～6h，治療前后PSQI 得分減少3～5 分，則判定為顯效；經(jīng)治療后失眠癥狀有所好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間3h 以內(nèi)，治療前后PSQI得分減少1～3 分，則判定為有效；經(jīng)治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則判定為無(wú)效。總有效率=（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的睡眠質(zhì)量比較

治療前，兩組患者的PSQI、SDRS 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2 周及4 周后，兩組患者的PSQI、SDRS 評(píng)分均顯著低于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的PSQI、SDRS 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的睡眠質(zhì)量比較（，分）

表1 兩組患者治療前后的睡眠質(zhì)量比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組患者的5–HT、β–EP、5–HIAA 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2 周及4 周后，兩組患者的5–HT、β–EP 水平顯著高于本組治療前（P<0.05），5–HIAA 水平顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的5–HT、β–EP 水平顯著高于同期對(duì)照組，5–HIAA 水平顯著低于同期對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 水平比較（，ng/ml）

表2 兩組患者治療前后的單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 水平比較（，ng/ml）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較

治療前，兩組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療2 周及4周后，兩組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患者的上述指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較（，ng/L）

表3 兩組患者治療前后的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平比較（，ng/L）

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者的臨床治療效果比較

治療后，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者的臨床治療效果比較[n（%）]

3 討論

BD 維持期失眠患者存在不同程度的睡眠障礙，同時(shí)伴隨焦慮、抑郁、恐懼等一系列負(fù)性心理，患者自我控制能力明顯不足，社會(huì)人際交往受阻，對(duì)自身睡眠及生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)面影響[8]?，F(xiàn)階段臨床針對(duì)BD 維持期失眠患者以西藥治療為主，能夠在一定程度上減輕患者的睡眠障礙癥狀，但長(zhǎng)期用藥會(huì)帶來(lái)較多的不良反應(yīng)，且使患者對(duì)藥物形成依賴、難以戒斷[9]。中藥療法在BD 維持期失眠的治療上具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)將失眠歸于“不寐”范疇，認(rèn)為BD 維持期失眠的發(fā)生主要是由于先天稟賦不足或受到過(guò)度驚嚇，造成心虛膽怯、心神失養(yǎng)、神魂不安、虛煩不寐，從而導(dǎo)致睡眠障礙。因此，治療原則以養(yǎng)血安神、益氣鎮(zhèn)驚為主。

本研究觀察在電針治療基礎(chǔ)上聯(lián)合烏靈膠囊治療BD 維持期失眠的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組；同時(shí)治療2 周及4 周后，觀察組患者的PSQI、SDRS 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組。黃熙涯等[10]將烏靈膠囊應(yīng)用于失眠癥的治療中，結(jié)果顯示治療組患者治療后的PSQI、SDRS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，本研究結(jié)果與之相似，表明BD 維持期失眠患者接受烏靈膠囊聯(lián)合電針治療具有更為顯著的療效，能夠有效改善睡眠質(zhì)量。分析其原因，電針治療所選取的百會(huì)、印堂均屬督脈，而督脈乃陽(yáng)脈之海，有助于激發(fā)人體陽(yáng)氣，通過(guò)刺激此穴位能夠起到健腦寧神的功效[11]。神門穴屬心經(jīng)之原穴，具有寧心安神的功效；三陰交穴具有育陰潛陽(yáng)的功效，與督脈相互協(xié)同能夠調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、滋陰安神；心俞、腎俞具有涵養(yǎng)心神、補(bǔ)益腎氣等功效。以上各穴合用，發(fā)揮健腦安神、調(diào)和陰陽(yáng)的作用，從而改善失眠癥狀。烏靈膠囊是一種純中藥制劑，主要以天然烏靈菌為原材料，通過(guò)深層發(fā)酵培養(yǎng)和加工制作而成，廣泛應(yīng)用于精神抑郁、神經(jīng)衰弱等的治療，具有養(yǎng)心安神、健腦補(bǔ)腎等功效[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，烏靈菌粉具有補(bǔ)心神等藥用價(jià)值，能夠有效調(diào)節(jié)人體大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平，有助于縮短入睡時(shí)間和增加睡眠時(shí)間，促進(jìn)人體自然睡眠。同時(shí)烏靈膠囊可增強(qiáng)大腦對(duì)谷氨酸、γ–氨基丁酸的攝取，提高谷氨酸脫羥酶活性，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ–氨基丁酸合成，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，最終達(dá)到緩解失眠的目的[13]。

一直以來(lái)，有關(guān)睡眠–覺醒節(jié)律的神經(jīng)遞質(zhì)都是臨床研究的熱點(diǎn)。5–HT、β–EP 及5–HIAA 均是大腦中不可或缺的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，也是與睡眠具有密切聯(lián)系的神經(jīng)遞質(zhì)[14]。其中5–HT 具備致眠效應(yīng)，是維持慢波睡眠的關(guān)鍵遞質(zhì)之一。5–HIAA 是5–HT 代謝產(chǎn)物，其水平上升往往提示5–HT 合成及代謝增強(qiáng)。5–HT 神經(jīng)元通過(guò)觸發(fā)去甲腎上腺素神經(jīng)元，可提升其興奮程度，最終引起快速眼動(dòng)睡眠[15]。本研究顯示，治療2 周及4 周后，兩組患者的5–HT、β–EP水平較治療前明顯上升，5–HIAA 水平明顯下降，且觀察組患者的上述指標(biāo)變化更為明顯。劉衛(wèi)花等[16]對(duì)輕度抑郁焦慮伴失眠患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以烏靈膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4、8 周后的5–HT、去甲腎上腺素水平明顯高于對(duì)照組，本研究結(jié)果與之基本一致。提示烏靈膠囊聯(lián)合電針可有效減輕BD 維持期失眠患者的睡眠障礙，可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平這一機(jī)制有關(guān)。分析其原因，烏靈膠囊可增加大腦組織中乙?；鞍缀浚岣呒?xì)胞內(nèi)5–HT 受體及酪氨酸羥化酶表達(dá)水平，發(fā)揮抗抑郁功效。同時(shí)，烏靈膠囊可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)血–腦脊液屏障通透性，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)含量，重新達(dá)到平衡狀態(tài)，最終促進(jìn)睡眠障礙癥狀的改善[17]。

研究證實(shí)細(xì)胞因子與睡眠之間具有密切關(guān)系[18]。IL–1β 屬于促睡眠因子，在人體睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體進(jìn)入睡眠后IL–1β 可達(dá)峰值[19]。TNF–α、IL–4 也是人體重要的促睡眠因子，參與睡眠調(diào)節(jié)過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)，治療2 周及4 周后，觀察組患者的TNF–α、IL–1β、IL–4 水平均顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明烏靈膠囊聯(lián)合電針通過(guò)提高TNF–α、IL–1β、IL–4 水平，達(dá)到改善睡眠質(zhì)量的目的。劉鳳麗等[20]指出，烏靈膠囊能夠改善神經(jīng)功能，調(diào)控機(jī)體的 IL–1β、IL–10 等指標(biāo)。烏靈膠囊通過(guò)增加TNF–α、IL–1β、IL–4 表達(dá)，尤其TNF–α 可促進(jìn)5–HT合成、分泌，并升高其產(chǎn)物5–HIAA 水平，增加慢波睡眠，從而促進(jìn)睡眠。

綜上所述，對(duì)BD 維持期失眠患者，給予烏靈膠囊聯(lián)合電針治療可有效改善睡眠質(zhì)量，可能與調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及TNF–α、IL–1β、IL–4 水平等機(jī)制有關(guān)，具有良好的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。但本研究也有一定局限，樣本量相對(duì)較少，相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚，隨訪時(shí)間較短。因此，仍需增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步評(píng)價(jià)該方案的遠(yuǎn)期療效。