黃 磊 鄭春美 龐盧偉 趙云飛 蔣海潮 馮 虹

紹興市第七人民醫(yī)院精神科，浙江紹興 312000

雙相情感障礙是一種慢性精神健康障礙疾病，發(fā)病率高達1%～4%，且預后與發(fā)病年齡密切相關[1,2]。當前雙相情感障礙診斷分類系統(tǒng)中常使用癥狀數(shù)量和特征來描述疾病，主要根據(jù)閾值標準對個體進行分類[3]。盡管雙相情感障礙的診斷方法已較為成熟，但仍有部分誤診情況發(fā)生，因此雙相情感障礙迫切需要輔助診斷方法。成纖維細胞生長因子9（fibroblast growth factor 9，F(xiàn)GF9）屬于FGF 家族成員，其家族部分成員在精神分裂等相關疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[4,5]。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種由36 個氨基酸組成的小蛋白樣分子，廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，可通過與受體結合參與多種生理過程[6]。研究表明，NPY 可通過與基因–環(huán)境相互作用，進而在焦慮相關行為中發(fā)揮重要作用[7]。本研究旨在探究FGF9、NPY 在雙相情感障礙患者中的表達情況及臨床意義，以期為診斷和評估疾病進展提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2019 年2 月至2022 年2 月于紹興市第七人民醫(yī)院治療的94 例雙相情感障礙患者納入觀察組，男50 例，女44 例，平均年齡（33.17±9.46）歲，其中抑郁發(fā)作26 例（抑郁發(fā)作組），躁狂發(fā)作25 例（躁狂發(fā)作組），混合發(fā)作43 例（混合發(fā)作組）；另選擇同期健康體檢者90 例納入對照組，男48 例，女42 例，平均年齡（32.64±9.82）歲。納入標準：①雙相情感障礙患者符合2018 版診斷標準及分類[8]，且經(jīng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分、楊氏躁狂狀態(tài)評定量表（Young mania rating scale，YMRS）評分評估；②臨床資料記錄完整者；③入院前未行神經(jīng)外科相關手術者。排除標準：①有精神分裂、認知功能障礙、邊緣型人格障礙者；②伴有精神發(fā)育遲緩或有暴力傾向者；③有藥物或煙酒濫用者；④近1 個月內(nèi)有抗精神藥物服用史者；⑤因器質(zhì)性精神障礙（顱外傷）或精神活性物質(zhì)所致抑郁及躁狂者。所有患者均知情同意，本研究獲紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會批準（批件號：2018–003–01）。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF9、NPY 水平檢測 收集觀察組患者入組24h 內(nèi)及健康體檢者體檢時外周靜脈血置于干燥離心管中，室溫靜置30min，2500轉/min離心15min后收集上層血清，置于?80℃。取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清FGF9（試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司，貨號：EK–H10493）、NPY（試劑盒購自北京博沃爾斯生物科技有限公司，貨號：EK–H11491）水平，嚴格按照檢測試劑盒說明進行操作。

1.2.2 HAMD 評分、YMRS 評分 HAMD 評分采用24 項版本[9]。5 級評分項目為無（0 分）、輕度（1分）、中度（2 分）、重度（3 分）、很重（4 分）；3 級評分項目為無（0 分）、輕度～中度（1 分）、重度（2 分）。評分內(nèi)容包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難、睡眠不深、早醒、工作和興趣、遲緩、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力、日夜變化、人格解體或現(xiàn)實解體、偏執(zhí)癥狀、強迫癥狀、能力減退感、絕望感、自卑感，總分76 分。低于8分，無抑郁；8～20 分，輕度抑郁；21～35 分，中度抑郁；35 分及以上，嚴重抑郁。YMRS 評分[10]共11個條目，包括心境高漲、活動精力增加、性興趣、睡眠、易激怒、語言速度與數(shù)量、語言思維形式障礙、思維內(nèi)容、破壞、攻擊行為、外表、自知力，總分60 分。低于5 分，無躁狂；6～12 分，輕度躁狂；13～19 分，中度躁狂；20～29 分，重度躁狂；30 分及以上，嚴重躁狂。評分均由同一名精神科醫(yī)生評估。

1.2.3 資料收集 收集兩組研究對象的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限及婚姻狀況、HAMD 評分、YMRS 評分。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK–q檢驗；采用Pearson 相關分析探討血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性；繪制受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線）分析血清FGF9、NPY水平對雙相情感障礙的診斷效能，采用Z檢驗比較曲線下面積（area under curve，AUC）。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組研究對象的臨床資料比較

兩組研究對象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限及婚姻狀況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組研究對象的臨床資料比較

2.2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較

觀察組患者的血清FGF9 水平顯著高于對照組，NPY 水平顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表2 兩組研究對象的血清FGF9、NPY 水平比較（）

2.3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較

混合發(fā)作組患者的血清FGF9 水平顯著高于躁狂發(fā)作組和抑郁發(fā)作組，NPY 水平顯著低于躁狂發(fā)作組和抑郁發(fā)作組（P<0.05）。躁狂發(fā)作組患者的血清FGF9 水平顯著高于抑郁發(fā)作組，NPY 水平顯著低于抑郁發(fā)作組（P<0.05），見表3。

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

表3 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平比較（）

注：與抑郁發(fā)作組比較，*P<0.05；與躁狂發(fā)作組比較，#P<0.05

2.4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性

Pearson 相關分析結果顯示，抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平與HAMD 評分、YMRS 評分均呈正相關（P<0.05），NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分均呈負相關（P<0.05），見表4。

表4 不同臨床類型雙相情感障礙患者的血清FGF9、NPY 水平與HAMD 評分、YMRS 評分的相關性

2.5 血清FGF9、NPY 水平對雙相情感障礙的診斷效能

ROC 曲線結果顯示，血清FGF9、NPY 水平及二者聯(lián)合診斷雙相情感障礙的AUC 分別為0.846（95%CI0.790～0.901）、0.811（95%CI0.750～0.871）、0.920（95%CI0.883～0.957），聯(lián)合診斷的AUC 高于FGF9、NPY 單獨診斷（Z=2.187、2.998，P<0.05），敏感度分別為68.1%、76.6%、76.7%，特異性分別為90.0%、73.3%、93.3%，F(xiàn)GF9、NPY 截斷值分別為221.79ng/ml、7.00μmol/L，見圖1。

圖1 血清FGF9、NPY 水平診斷雙相情感 障礙的ROC 曲線

3 討論

雙相情感障礙主要包括抑郁和躁狂，以情緒和活動水平發(fā)生間歇性改變?yōu)樘卣?，被認為是一種偶發(fā)性疾病[11]。雙相情感障礙患者在兩次情緒發(fā)作之間會經(jīng)歷一段時間的健康期，但大多數(shù)患者在一次重大情緒發(fā)作后無法完全恢復病前功能[12,13]。雙相情感障礙是最易致殘的疾病之一，其自殺風險相較于其他精神障礙患者更高，嚴重影響患者的就業(yè)、財務運作及社會互動[14,15]。

FGF 是一類維持細胞存活及促進有絲分裂的生長因子，其家族成員是維持和修復大腦發(fā)育的關鍵信號分子，它們可影響髓鞘細胞和軸突間的交流[16]。FGF9 是一種典型的FGF，廣泛分泌于細胞外，可通過旁分泌及自分泌的方式與細胞表面的相關受體相互作用[17,18]。然而目前FGF9 在抑郁等行為中的神經(jīng)生理學調(diào)控作用仍未得到充分解析。Wang 等[19]在抑郁小鼠模型中觀察到血漿及海馬組織中FGF9 水平顯著升高。本研究結果顯示，雙相情感障礙患者的血清FGF9 表達水平升高，其表達趨勢與既往文獻一致[5,19]。此外，抑郁發(fā)作患者、躁狂發(fā)作患者和混合發(fā)作患者的血清FGF9 水平依次升高，提示FGF9 可能參與雙相情感障礙的發(fā)生和發(fā)展，且血清FGF9 水平檢測可能對評估雙相情感障礙患者的疾病進展有重要作用?；诩韧墨I中FGF9 的相關機制[5]，推測疾病發(fā)展初期，部分患者局部炎性反應增加，F(xiàn)GF9水平上升并介導多個促炎趨化因子表達，進一步加重炎性反應，最終通過抑制髓鞘形成介導疾病的發(fā)生發(fā)展，而血–腦脊液屏障損傷使得血清FGF9 水平升高。此外，F(xiàn)GF9 可通過與細胞膜上的受體結合，啟動下游多個信號通路，調(diào)控神經(jīng)細胞的增殖、分化和存活，參與雙相情感障礙病理機制。目前關于FGF9 在躁狂發(fā)作中的作用研究較少，Tun?el 等[20]研究顯示，F(xiàn)GF2 作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在躁狂發(fā)作患者中的水平顯著增加，且與腦神經(jīng)可塑性有關。據(jù)此推測FGF9 表達水平升高后，可能通過影響腦神經(jīng)可塑性參與躁狂發(fā)作，其具體作用機制有待進一步體外實驗驗證。

NPY 是一種廣泛表達于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，不僅參與調(diào)節(jié)學習、記憶等多種生物行為，還可作為下丘腦激素參與調(diào)節(jié)焦慮和抑郁[21,22]。康燕霞等[23]研究顯示，抑郁癥患者經(jīng)重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療4 周后，HAMD 評分下降的同時血清NPY 水平顯著升高。本研究結果顯示，雙相情感障礙患者血清NPY 水平顯著降低，且抑郁發(fā)作患者、躁狂發(fā)作患者和混合發(fā)作患者的血清NPY 水平依次降低。表明NPY 在雙相情感障礙患者的疾病進展中可能發(fā)揮負向調(diào)控作用，推測病灶位于下丘腦、大腦皮層等部位時，會對NPY 的神經(jīng)傳導產(chǎn)生嚴重影響，造成其在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達降低，血清檢測水平進一步下降，機體情緒調(diào)節(jié)能力降低，進而引發(fā)抑郁和躁狂等。本研究相關性結果及ROC 曲線分析結果進一步說明FGF9、NPY 與抑郁及躁狂的情緒調(diào)節(jié)能力有關，且均能作為診斷雙相情感障礙的重要生物指標，二者聯(lián)合后診斷效能可明顯提高。

雙相情感障礙患者的血清FGF9 水平顯著升高，NPY水平顯著降低，二者與疾病分類及HAMD評分、YMRS 評分密切相關，可作為雙相情感障礙臨床診斷的輔助參考指標。FGF9、NPY 不僅能有效輔助雙相情感障礙患者的臨床診斷及進一步的靶向治療，同時可作為可靠的生物標記物以更好地理解神經(jīng)生物學、病理學。本研究未對雙相情感障礙患者進行疾病嚴重程度分類，未能探討FGF9、NPY 對疾病嚴重程度的評估作用，有待進一步探討。此外本研究為單中心、小樣本研究，實驗結果可能存在一定偏倚，今后將擴大樣本量進一步驗證實驗結果。