劉德福，朱 林，陳宇洲，張 磊，韋玉芳，王 萍

(1武警特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，天津300162； 2天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，天津301600)

從加加林首飛到現(xiàn)在，世界載人航天歷史已發(fā)展了60年[1]。中國(guó)的載人航天工程在20世紀(jì)90年代正式啟動(dòng)，如今也取得了不菲的成就。載人航天不僅考驗(yàn)國(guó)家的科技實(shí)力、物力和財(cái)力，對(duì)航天員的身體素質(zhì)和心理素質(zhì)也有著極大的挑戰(zhàn)。航天員乘坐宇宙飛船離開(kāi)，脫離地球引力后將進(jìn)入失重環(huán)境，會(huì)產(chǎn)生因?yàn)榄h(huán)境不適應(yīng)和重力影響所帶來(lái)的各種疾病。本文就航天員太空生活所需的藥品進(jìn)行總結(jié)分析。

1 失重環(huán)境引起的生理效應(yīng)

1.1 失重引起的骨骼系統(tǒng)變化

人體長(zhǎng)期處于1 G的環(huán)境中，并已適應(yīng)這種重力環(huán)境。太空飛行對(duì)航天員的骨穩(wěn)態(tài)和健康有著巨大的影響[2]，在進(jìn)入失重或微重力環(huán)境下，人體的骨骼系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性改變，以骨質(zhì)丟失為主要變化。目前機(jī)制尚不明確，推測(cè)為航天員進(jìn)入太空后，承重骨失去負(fù)荷，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間平衡紊亂，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨鈣大量流失，進(jìn)而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松[3]。既往微重力模型下骨質(zhì)丟失機(jī)制的研究表明，航天員在太空環(huán)境下骨質(zhì)丟失與骨內(nèi)血管重塑密切相關(guān)[4]。俄羅斯研究所發(fā)現(xiàn)骨組織為了適應(yīng)失重環(huán)境而產(chǎn)生骨重塑，骨密度出現(xiàn)不同程度的下降[5]。太空環(huán)境中存在的輻射會(huì)導(dǎo)致航天員的骨質(zhì)總量減少[6]，發(fā)生骨折的概率增加，主要的機(jī)制有輻射性骨細(xì)胞損傷[7]、輻射性炎癥和輻射性血管損傷等[8]。

1.2 失重引起的肌肉萎縮

長(zhǎng)期的太空任務(wù)會(huì)導(dǎo)致航天員發(fā)生肌肉萎縮，致使肌肉質(zhì)量降低和肌肉收縮強(qiáng)度下降，并增加受傷的風(fēng)險(xiǎn)[9]。有報(bào)道顯示，航天員在長(zhǎng)期太空任務(wù)后會(huì)產(chǎn)生脊柱肌肉萎縮的問(wèn)題，并且返回地球后一兩個(gè)月都不能恢復(fù)[10]。張淑[11]發(fā)現(xiàn)尾吊模擬失重可通過(guò)抑制信號(hào)通路及促進(jìn)通路相關(guān)分子表達(dá)水平，增強(qiáng)活性，促進(jìn)肌纖維細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致比目魚(yú)肌萎縮。人類(lèi)與大鼠在微重力狀態(tài)下肌肉萎縮的狀態(tài)不同，人類(lèi)以比目魚(yú)肌中快肌纖維萎縮為主，而大鼠抗重力慢?、裥图±w維發(fā)生明顯收縮[12]。

1.3 失重引起的心血管系統(tǒng)變化

心血管系統(tǒng)疾病是常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題[13]。失重環(huán)境會(huì)引起航天員心肺功能失調(diào)、心肌萎縮、心律不齊、心率下降等心血管問(wèn)題，同時(shí)心肺功能異常很有可能是導(dǎo)致航天員返回地面立位耐力不足的原因之一[14]。受損的心血管系統(tǒng)可能更易受空間輻射的影響，協(xié)同作用導(dǎo)致?lián)p傷增加[15]。研究發(fā)現(xiàn)，失重會(huì)引起心臟向球形變化，同時(shí)失重前期心臟重量下降，后期恢復(fù)[16]。失重時(shí)心率總體上要低于地面立姿時(shí)的值，心輸出量會(huì)出現(xiàn)輕微增加，而心臟的收縮壓及舒張壓卻會(huì)降低[17]。飛行后返回地面或著陸時(shí)暈厥或暈厥前癥狀較常見(jiàn)，表明飛行后普遍存在立位耐力降低現(xiàn)象[18]。

1.4 失重引起的消化系統(tǒng)變化

有關(guān)失重對(duì)消化系統(tǒng)影響的研究較少，但對(duì)于口腔、胃腸道、肝臟均有影響[19]，且不可忽視。失重會(huì)使肝臟功能異常，引起肝臟充血、中央灌注區(qū)增大和膽汁分泌激活[20]，甚至肝臟基因也會(huì)出現(xiàn)部分變化[21]，但具體改變?nèi)孕枭钊胙芯俊９隱22]研究尾吊大鼠的胃黏膜超微結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，大鼠胃黏膜的脂質(zhì)過(guò)氧化水平在模擬失重早期不穩(wěn)定，并伴隨相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)。失重狀態(tài)也會(huì)造成腸黏膜損傷，使腸黏膜超微結(jié)構(gòu)改變和黏膜上皮細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，免疫屏障被破壞[23-24]。在失重狀態(tài)下腸道菌群也會(huì)產(chǎn)生紊亂，白樹(shù)民等[25]研究發(fā)現(xiàn)在模擬失重條件下的菌群有變化，推測(cè)腸道微生態(tài)失調(diào)可能是腸道功能紊亂的主要表現(xiàn)之一。

1.5 失重引起其他問(wèn)題

立位耐力不良是失重情況下普遍存在的問(wèn)題。骨質(zhì)疏松、心血管功能異常、肌肉萎縮、靜脈血流量減少等都是導(dǎo)致立位耐力不良的原因[26]。有研究發(fā)現(xiàn)在模擬失重狀態(tài)下，人體下肢靜脈的順應(yīng)性增高，而恢復(fù)重力后血液潴留增加[27-28]。睡眠障礙也是宇航員在太空工作時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題[29]，宇航員睡眠時(shí)間僅為夜晚時(shí)長(zhǎng)的0.3%，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于空間站宇航員的睡眠時(shí)間[30]，可能是因?yàn)樵谡麄€(gè)任務(wù)期間，在操作上需要改變睡眠—喚醒時(shí)間表。除了身體上的變化，進(jìn)入太空后一系列環(huán)境的改變也會(huì)引起宇航員心理狀態(tài)的變化，長(zhǎng)時(shí)間的太空飛行和社會(huì)隔離會(huì)使宇航員出現(xiàn)消極情緒[31-32]。對(duì)失重和非失重引起的疾病進(jìn)行深入研究，可以為載人航天的發(fā)展提供更多幫助[33]。

2 航天員太空藥物研究進(jìn)展

2.1 失重條件下的藥物動(dòng)力學(xué)

人體在失重狀態(tài)下血流會(huì)重新分布，所以藥物的吸收、分布、代謝會(huì)與人體在正常重力狀態(tài)下不同。藥物的吸收與藥物的理化性質(zhì)、劑型和給藥途徑有關(guān)，航天給藥一般以口服給藥為主[34]。失重會(huì)減慢胃排空的速度，同時(shí)因?yàn)檠髦匦路植?，使胃部血流減少，進(jìn)而影響藥物吸收[35]。高建義等[36]研究模擬失重對(duì)撲熱息痛藥物代謝的影響，通過(guò)對(duì)15名健康男性進(jìn)行為期19 d的頭低位模擬失重實(shí)驗(yàn)，給藥后測(cè)定血藥峰濃度、達(dá)峰時(shí)間和藥-時(shí)曲線下面積，并與臥床前數(shù)值進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)短期模擬失重(12 d以?xún)?nèi))對(duì)小腸吸收撲熱息痛速度和生物利用度無(wú)顯著影響，但長(zhǎng)期模擬失重(19 d以上)會(huì)使撲熱息痛吸收速度明顯降低，生物利用度明顯下降。GANDIA等[37]用尾吊大鼠進(jìn)行對(duì)乙酰氨基酚血藥濃度的研究，發(fā)現(xiàn)在模擬失重狀態(tài)下藥物分布濃度相對(duì)降低。試驗(yàn)藥物分布與血漿蛋白結(jié)合率有關(guān)，在失重或微重力狀態(tài)下血漿蛋白含量也與在正常重力下不同。紀(jì)安來(lái)等[38]用蛋白質(zhì)譜的方法測(cè)量大鼠在不同尾吊模擬失重時(shí)間后的血漿蛋白含量，發(fā)現(xiàn)在模擬失重前期血漿蛋白含量明顯減少，在模擬失重后期血漿蛋白含量有所恢復(fù)。在模擬失重下的藥物代謝與性別也有一定關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)失重對(duì)雄性大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)影響更顯著[39]。失重也會(huì)導(dǎo)致腎血流量減少，使腎的藥物排泄量減少[40]。藥物在體內(nèi)的過(guò)程也與個(gè)體有關(guān)，不同個(gè)體具有差異性，失重帶來(lái)的具體影響仍有待考察。除此之外，盡管空間站是藥物儲(chǔ)藏的理想環(huán)境，但是太空輻射等仍會(huì)加速藥物降解，對(duì)藥物的太空貯藏也有很大挑戰(zhàn)[41]。

2.2 航天員太空常用藥品

2.2.1 針對(duì)骨質(zhì)疏松的藥物應(yīng)用 針對(duì)失重引起的骨質(zhì)丟失問(wèn)題，還沒(méi)有非常有效的藥物防治方法，通常以食物中補(bǔ)充鈣、維生素D和維生素K來(lái)改善骨質(zhì)問(wèn)題[42]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)也是一種主要的防治手段，張楠楠[43]研究不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)模擬失重大鼠的骨質(zhì)影響，發(fā)現(xiàn)縱跳和游泳都能有效促進(jìn)骨形成，并且縱跳的效果更為明顯。目前航天也應(yīng)用阿侖磷酸鹽(一種雙磷酸鹽)來(lái)治療因長(zhǎng)期臥床而導(dǎo)致的骨質(zhì)流失問(wèn)題，阿侖磷酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的在骨小梁和骨皮質(zhì)內(nèi)表面的骨吸收[44]。袁國(guó)棟等[45]探討了潛在的治療失重性骨質(zhì)丟失的防護(hù)藥物，肌肉生長(zhǎng)抑制素是其中的一種激素，文獻(xiàn)[46-47]報(bào)道其信號(hào)的抑制參與了低強(qiáng)度脈沖超聲波抑制去卵巢和尾吊大鼠骨質(zhì)丟失的過(guò)程。日本有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可以作為一種潛在的治療太空骨質(zhì)丟失的藥物，褪黑素通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞中的降鈣素和下調(diào)Rankl，抑制微重力條件下骨組織中破骨細(xì)胞的骨吸收活性[48]。

2.2.2 抗輻射藥物的應(yīng)用 輻射損傷會(huì)引起基因突變、細(xì)胞死亡、DNA損傷、致癌等，所以抗輻射藥也是航天員必備藥品之一[49]。對(duì)航天員的抗輻射保護(hù)可以通過(guò)減少航天員出艙活動(dòng)，在航天服和航天艙中使用低原子質(zhì)量和高氫含量的材料改善輻射屏蔽[50]，以及使用抗輻射藥物等手段來(lái)實(shí)現(xiàn)[51]。目前主要使用的是抗X射線和γ射線的輻射抵抗劑，美國(guó)宇航局在《人——整體系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)》中推薦的是半胱胺和半胱氨酸。半胱胺防輻射效果好，但毒性大，有效防護(hù)期短，口服療效不佳，并且在空氣中極不穩(wěn)定；半胱氨酸是一種天然存在的氨基酸，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，極易氧化，要在輻射暴露前短時(shí)間內(nèi)給藥才有效，口服無(wú)效，靜脈注射比皮下注射好[52]。

2.2.3 心血管疾病的藥物應(yīng)用 航天員在太空承受失重環(huán)境，會(huì)因?yàn)橹亓Φ南Фa(chǎn)生一系列心血管疾病，可以采用適當(dāng)?shù)乃幬飦?lái)進(jìn)行治療。前蘇聯(lián)曾在航天中給航天員使用過(guò)多種藥物，如使用罌粟堿、胍乙啶和酚芐明等藥物調(diào)節(jié)血液循環(huán)中的腎上腺素能；還使用維拉帕米麻黃素、脈律定、復(fù)方硝酸甘油和雙異丙吡胺等藥物治療失重環(huán)境下產(chǎn)生的心血管紊亂；同時(shí)還給宇航員服用去氫甲睪酮、抗利尿激素、醋酸脫氧皮質(zhì)酮和后葉加壓素等來(lái)維持正常的水鹽代謝[53]。

2.2.4 抗感染藥物的應(yīng)用 隨著航天技術(shù)的發(fā)展，人類(lèi)會(huì)將大量的細(xì)菌帶入空間站，而在失重條件下宇航員的免疫力低于正常值，單核細(xì)胞吞噬能力減弱，因此面臨著非創(chuàng)傷性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[54]。微重力或失重狀態(tài)會(huì)對(duì)微生物的生長(zhǎng)和二次代謝有較大的影響[55]。同時(shí)有研究表明，失重會(huì)促進(jìn)細(xì)菌的增殖，并且會(huì)增加細(xì)菌的抗藥性[56]?？股芈?lián)合光敏劑對(duì)局部感染有很好的療效，臨床前研究表明，該方法能有效地消除淺表感染部位的細(xì)菌，如傷口感染和口腔感染，且無(wú)明顯副作用，這種廣泛的治療方法對(duì)多重耐藥細(xì)菌和生物膜是有效的。噬菌體療法也是一種可以參考的有效療法，可以針對(duì)特定的致病細(xì)菌，對(duì)宿主的正常菌群幾乎沒(méi)有干擾，可用于非系統(tǒng)性感染[57]。目前航天員多使用抗生素和非抗生素手段如噬菌體、抗細(xì)菌多肽進(jìn)行治療，甲氧苯青霉素及同類(lèi)抗生素與綠茶提取物聯(lián)合使用可降低細(xì)菌抗藥性。

2.3 中醫(yī)藥在航天的應(yīng)用

隨著我國(guó)航天事業(yè)的發(fā)展，中國(guó)開(kāi)始研究中醫(yī)藥對(duì)于航天疾病的療效。中藥大部分藥物藥性溫和、副作用小，所以自古以來(lái)就有藥食同源之說(shuō)，尤其是藥物配伍后能使中藥的療效大幅提升，藥物之間的協(xié)同作用不僅高于單味藥物，而且大于單味藥物相加之和，所以中藥仍有廣闊的應(yīng)用前景[58]。

通過(guò)對(duì)后肢懸吊嚙齒動(dòng)物模型的研究，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)抑制骨吸收和穩(wěn)定骨生物磷灰石在模擬微重力誘導(dǎo)的骨質(zhì)丟失中發(fā)揮骨保護(hù)作用[59]。中藥紅景天可顯著對(duì)抗模擬失重效應(yīng)引起的小腿圍徑、下肢肌群的肌肉最大橫截面積和肌肉體積的顯著降低，發(fā)揮有效對(duì)抗肌萎縮的作用，為航天治療肌肉萎縮提供了新的思路[60]。西洋參莖葉中的總皂苷對(duì)模擬失重導(dǎo)致的心肌重塑具有保護(hù)作用[61]。太空養(yǎng)心丸是中醫(yī)藥對(duì)航天事業(yè)做出的巨大貢獻(xiàn)，主要成分為山楂、人參、刺五加、陳皮以及動(dòng)物的骨頭粉等，可以緩解太空失重帶來(lái)的不適。人參和刺五加都能增加血紅蛋白含量，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，可用于高原缺氧，這兩種藥物還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的功效，可用于治療壓力過(guò)大、失眠等[62]。服用中藥制劑對(duì)于失重導(dǎo)致的人腦認(rèn)知功能的降低也具有緩解作用[63]。中藥對(duì)血流改變有一定的療效，以人參、五味子、丹參、川牛膝組成復(fù)方用于模擬失重實(shí)驗(yàn)的兔子，對(duì)模擬失重兔的立位耐力下降具有明顯的防護(hù)功效，同時(shí)還有改善血脂代謝的作用，從整體上對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[64]。

將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與載人航天相結(jié)合，已成為我國(guó)航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥在航天員失重癥狀防護(hù)方面有更廣闊的前景。

3 結(jié)語(yǔ)

航天員脫離地球引力后處于失重狀態(tài)，由于不適應(yīng)環(huán)境和重力影響帶來(lái)了骨質(zhì)丟失、肌肉萎縮、心血管系統(tǒng)等疾病，充分了解失重對(duì)航天員的健康影響并進(jìn)行干預(yù)是非常有必要的。隨著我國(guó)載人航天領(lǐng)域技術(shù)的飛速發(fā)展，航天員所需要的太空藥物較以前改善了許多。近年來(lái)越來(lái)越多的藥物研究陸續(xù)開(kāi)展，部分藥物也已經(jīng)應(yīng)用于航天飛行，但有潛在治療效果的空間藥物研究尚不充分，開(kāi)發(fā)高效安全的藥物具有重要的意義。

當(dāng)前我國(guó)在航天上取得了一定的進(jìn)展，未來(lái)應(yīng)該進(jìn)一步研究與探索航天員由于失重引起的生理效應(yīng)的機(jī)制，開(kāi)展有關(guān)疾病的藥物研究，發(fā)展中醫(yī)藥在航天領(lǐng)域的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，制定可行的防護(hù)措施，為航天員能夠長(zhǎng)期安全高效地探索和研究太空提供保障。