張梅慧 姜大朋

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200025; 2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科，上海 200127

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是嬰兒期常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤之一，來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)或交感神經(jīng)節(jié)，可發(fā)生于交感腎上腺軸的任何部位，包括頸部、腹部、腎上腺以及盆腔等區(qū)域[1-3]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位和嚴(yán)重程度的不同而呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性[4]。約65%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于腹部，這其中有一半以上起源于腎上腺?；純涸\斷時(shí)中位年齡為17～18個(gè)月，約40%的患兒診斷時(shí)年齡不到1歲[3]。先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤被定義為出生后1個(gè)月內(nèi)確診的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，其臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特性不同于年長(zhǎng)兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤。大多數(shù)研究表明，先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后較年齡稍大者好，1歲以下嬰兒預(yù)后良好，部分腫瘤可自發(fā)消退，而18月齡以上兒童需要接受標(biāo)準(zhǔn)化化療、放療以及骨髓干細(xì)胞移植。本文對(duì)先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方法進(jìn)行綜述。

一、流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤占所有兒童腫瘤的7%～8%，病死率較高[5]。男嬰患病率高于女?huà)耄慌c黑人、亞洲裔、西班牙裔或美國(guó)印第安人群體相比，白人嬰兒發(fā)病率最高[2]。約20%的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤于產(chǎn)前通過(guò)超聲檢查被診斷，約16%于出生后1個(gè)月內(nèi)被診斷[6]。一般來(lái)說(shuō)，12月齡以下嬰兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后較好，預(yù)計(jì)5年生存率為90%。

目前先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的環(huán)境和遺傳誘發(fā)危險(xiǎn)因素是一個(gè)熱門研究領(lǐng)域。除胎兒先天性畸形會(huì)增加先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)外，尚未發(fā)現(xiàn)其他特定環(huán)境危險(xiǎn)因素與先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)展有關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，母體足夠的葉酸攝入可以降低60%的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。從遺傳學(xué)角度來(lái)看，只有1%～2%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤是家族性的，這些病例絕大多數(shù)具有潛在的基因異常，可能與散發(fā)性染色體異常有關(guān)[9]。

二、發(fā)病機(jī)制研究

(一)轉(zhuǎn)錄因子異常表達(dá)

與其他腫瘤相比，神經(jīng)母細(xì)胞瘤因其異質(zhì)性和臨床表現(xiàn)的多樣性，存在自我消退并向良性轉(zhuǎn)化的可能，也可能以高侵襲性形式轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生耐藥性[2]。先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的多樣性表現(xiàn)與胎兒神經(jīng)嵴發(fā)育過(guò)程有關(guān)，在胎兒發(fā)育過(guò)程中，暴露于各種不同信號(hào)的神經(jīng)嵴細(xì)胞表現(xiàn)出多能分化潛能，可分化成3種不同的細(xì)胞：黑素細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[10]。因此，神經(jīng)嵴細(xì)胞在周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，它們分化為神經(jīng)母細(xì)胞，并形成交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)神經(jīng)節(jié)，或成為腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞，在應(yīng)激反應(yīng)中釋放兒茶酚胺。

胎兒神經(jīng)嵴成熟過(guò)程中的異常信號(hào)與先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的形成有關(guān)，且很可能受到多種表觀遺傳因素的影響[2]。完成上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是神經(jīng)嵴發(fā)育的關(guān)鍵，這是一個(gè)細(xì)胞失去細(xì)胞間黏附成為間充質(zhì)干細(xì)胞并遷移到適當(dāng)位置的過(guò)程[2]?？刂七@個(gè)過(guò)程的異常轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)將可能導(dǎo)致神經(jīng)嵴細(xì)胞的異常分化，并以高度增殖狀態(tài)分布于全身各處，抵抗細(xì)胞凋亡。sox10、FoxD3、c-MYC和MYCN等轉(zhuǎn)錄因子參與了異常EMT的過(guò)程[3,10-11]。

(二)癌基因異常表達(dá)

除了EMT過(guò)程中異常表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子外，MYC癌基因家族(c-MYC，MYCN，MYCL)和ALK基因等神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)癌基因也已被發(fā)現(xiàn)。與前文所述家族性神經(jīng)母細(xì)胞瘤相似，絕大多數(shù)先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒具有潛在的基因異常，如各種因素導(dǎo)致的癌基因異常表達(dá)[9]。

過(guò)度激活MYC轉(zhuǎn)錄因子會(huì)導(dǎo)致分化抑制、腫瘤發(fā)生、血管再生以及細(xì)胞粘附減少[12]。除上述作用外，MYCN轉(zhuǎn)錄因子還能在神經(jīng)嵴細(xì)胞分化過(guò)程中刺激細(xì)胞凋亡并促進(jìn)EMT[2]。有研究表明，MYCN癌基因通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA而發(fā)揮作用，miR-29b的存在可以抑制細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力，而在先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤組織中，miR-29b表達(dá)水平受MYCN癌基因的調(diào)控而下降[13]。正是因?yàn)镸YCN具有這一重要特性，不同MYCN/c-MYC轉(zhuǎn)錄形成的神經(jīng)母細(xì)胞瘤mRNA表達(dá)譜可以預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后。MYCN/c-MYC拷貝的擴(kuò)增與20%的病例中發(fā)現(xiàn)高度侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型有關(guān)。同時(shí)，MYCN單拷貝神經(jīng)母細(xì)胞瘤(4S期非擴(kuò)增)常在全身傳播，但繼發(fā)于大量細(xì)胞凋亡的腫瘤自發(fā)消退預(yù)示著預(yù)后良好。但神經(jīng)母細(xì)胞瘤亞型中出現(xiàn)消退現(xiàn)象的具體作用機(jī)制目前尚不清楚。

家族性和散發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤與ALK癌基因突變有關(guān)。ALK是一種酪氨酸激酶受體，可調(diào)節(jié)干細(xì)胞增殖和下游MYCN的表達(dá)。ALK基因的表達(dá)在成年期并不常見(jiàn)，但該基因在早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中經(jīng)常被上調(diào)。3種不同氨基酸位點(diǎn)(F1174、F1245和R1275)的功能突變占家族性神經(jīng)母細(xì)胞瘤ALK突變的85%[14]。此外，體細(xì)胞ALK突變與散發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)，并與家族性神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有相同的突變位點(diǎn)。但是ALK信號(hào)與MYCN的共擴(kuò)增有關(guān)，這將導(dǎo)致腫瘤總體預(yù)后較差[14]。根據(jù)Trigg等[14]的觀點(diǎn)，ALK過(guò)度表達(dá)也發(fā)生在NB復(fù)發(fā)期間，其在正常組織中的限制性分布和在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的過(guò)度表達(dá)使其成為藥物治療中理想的腫瘤抗原。

(三)其他基因以及染色體異常

除了導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病的癌基因外，在家族性和散發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中還發(fā)現(xiàn)了PHOX2B基因的異常表達(dá)。PHOX2B是自主神經(jīng)元發(fā)育的中心調(diào)節(jié)器，該基因的突變會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)元成熟受抑制。此外，PHOX2B基因不同區(qū)域的突變也與其他神經(jīng)嵴相關(guān)疾病有關(guān)，如先天性巨結(jié)腸和先天性中樞性肺換氣不足綜合征[15]。

在過(guò)去10年中，全基因組相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)和罕見(jiàn)的基因變異都有可能增加神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。Caren等[17]發(fā)現(xiàn)，整條染色體重復(fù)或缺失的腫瘤預(yù)后較好，而染色體臂1p、11q、14q的部分缺失、染色體臂17q的增加以及MYCN擴(kuò)增均與NB預(yù)后不良有關(guān)[18]?？偟膩?lái)說(shuō)，參與神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生的基因在引起基因組不穩(wěn)定、有絲分裂失調(diào)和染色體分離異常等方面具有共同性，遺傳因素在先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中起重要作用。但目前并未在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)特異性基因組變異。

三、先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒胎兒期臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后

(一)胎兒期臨床表現(xiàn)

先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常于妊娠第33～36周經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)[6]。大多數(shù)為產(chǎn)前檢查偶然發(fā)現(xiàn)，并無(wú)母親或胎兒窘迫跡象。懷有先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤胎兒的孕婦常出現(xiàn)出汗、嘔吐、潮紅、頭痛和情緒緊張等癥狀，這多是由于患病胎兒兒茶酚胺激增，同時(shí)孕婦患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)報(bào)道在胎盤性神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移病例中有母親出現(xiàn)先兆子癇的現(xiàn)象[6]。此外，在轉(zhuǎn)移性腫瘤中胎兒還可能發(fā)生水腫，水腫壓縮胎兒關(guān)鍵血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致高輸出量型心力衰竭，導(dǎo)致不良預(yù)后。

(二)影像學(xué)診斷

超聲技術(shù)的普及使得越來(lái)越多的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤在產(chǎn)前即被檢出。約75%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生于腎上腺，其中一半以上位于右側(cè)腎上腺[7]。根據(jù)超聲影像，腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分為3種形態(tài)： ①長(zhǎng)度2～4 cm、并有持續(xù)產(chǎn)前擴(kuò)張傾向的實(shí)體腫塊； ②低回聲囊性腫塊； ③混合低回聲和回聲的囊性腫塊[6]。約50%的先天性腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤本質(zhì)上是囊性的，因而需要與腎上腺出血相鑒別，腎上腺出血是新生兒腎上腺腫塊最常見(jiàn)的原因，發(fā)病率約1.9/1 000[6]。腎上腺出血好發(fā)于右腎上腺，胎兒超聲檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺腫塊后需行磁共振成像檢查，以區(qū)分神經(jīng)母細(xì)胞瘤與膈下隔離肺、先天性腎上腺增生、脾囊腫或腎上腺出血[19]。此外，MRI檢查能區(qū)分不常見(jiàn)部位先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，包括后縱隔(<20%)、骨盆(<5%)和頸部(<5%)[20]。

(三)預(yù)后

新生兒和兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤使用國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System,INSS)分期。雖然胎兒先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后在出生后一系列檢查之前無(wú)法確定，但約90%的圍產(chǎn)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后良好，因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤是1期或2期。值得注意的是，囊性神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種圍產(chǎn)期的獨(dú)特變異，被認(rèn)為是由發(fā)育過(guò)程中腫瘤壞死或出血引起的原位母細(xì)胞瘤[7]。這種特殊的病變不是腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，而是由完整的囊壁內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞局灶性巢組成。與非囊性先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤相比，囊性神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有如下特征：超聲檢出率高，轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，腫瘤標(biāo)記水平低，腫瘤與周邊組織邊界清晰可見(jiàn)，無(wú)MYCN擴(kuò)增[7,21]。此外，大多數(shù)囊性神經(jīng)母細(xì)胞瘤為1期或4S期，并伴有自我消退現(xiàn)象[6-7]。一般來(lái)說(shuō)，先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤MYCN基因拷貝正常，異常的拷貝數(shù)對(duì)局部腫瘤的預(yù)后沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響[6,21]。

四、新生兒期先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)及診斷方法

(一)臨床表現(xiàn)

先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的臨床表現(xiàn)具有較大的個(gè)體差異性，癥狀嚴(yán)重程度取決于腫瘤來(lái)源部位、是否轉(zhuǎn)移以及是否出現(xiàn)綜合征。原發(fā)性腫瘤部位按發(fā)生率從高到低的順序依次為腎上腺、椎旁腹膜后、后縱隔、頸部和骨盆[1,20]。在某些先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例中，如果產(chǎn)前沒(méi)有檢測(cè)到腫塊，那么新生兒可能沒(méi)有癥狀，腫瘤可能會(huì)自發(fā)消退。

由于腎上腺是先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤最好發(fā)部位，故約65%的新生兒出現(xiàn)腹膜后單側(cè)腫塊[6]。腫瘤壓迫腎動(dòng)脈可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致高血壓，高血壓和心動(dòng)過(guò)速也可由神經(jīng)母細(xì)胞瘤中兒茶酚胺釋放引起[1]。如果神經(jīng)母細(xì)胞瘤的起源部位是頸部，則可以觸到頸部外側(cè)腫塊，這些腫塊可能壓迫氣道，進(jìn)而導(dǎo)致喘鳴和呼吸困難[23-24]。某些頸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒腫瘤快速增長(zhǎng)，可能合并先天性霍納綜合征，其特征是瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內(nèi)陷和虹膜異色[1,9]?；紗蝹?cè)先天性霍納綜合征的新生兒應(yīng)進(jìn)一步檢查，以評(píng)估頸部、胸部和腹部繼發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤，同時(shí)應(yīng)檢測(cè)尿液中兒茶酚胺代謝物[9]。

胸部神經(jīng)母細(xì)胞瘤相對(duì)罕見(jiàn)，患兒可能出現(xiàn)呼吸窘迫、喘鳴和霍納綜合征。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生于椎旁交感神經(jīng)節(jié)，可通過(guò)神經(jīng)孔進(jìn)入椎管，形成啞鈴狀的椎旁腫瘤，若腫瘤壓迫脊髓可導(dǎo)致新生兒雙腿永久性癱瘓以及腸和膀胱功能障礙[1,9]。

新生兒4S期NB轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致肝腫大?；純汉粑茏?，需要長(zhǎng)期插管，除了面色蒼白、呼吸急促和嗜睡外，由于腫瘤轉(zhuǎn)移到皮膚，這些嬰兒的另一個(gè)特征是“藍(lán)莓松餅”狀皮下結(jié)節(jié)[24-25]。

(二)診斷

先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤疑似患兒應(yīng)在出生時(shí)進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)檢測(cè)和肝腎功能檢測(cè)。此外應(yīng)檢測(cè)兒茶酚胺代謝物、香草苦杏仁酸和高香草酸(苯乙烯甘露烯酸和全聚苯乙烯酸)，因?yàn)?0%以上的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒上述代謝物水平升高。其他用于腫瘤預(yù)測(cè)和治療評(píng)估的非特異性生化指標(biāo)包括基線血清乳酸脫氫酶、神經(jīng)元特性烯醇化酶和鐵蛋白水平。乳酸脫氫酶水平超過(guò)1 500 U/L(25 mkat/L)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶含量超過(guò)100 ng/mL、鐵素含量超過(guò)142 ng/mL(142 μg/L)以及尿苯基甘露聚糖酸與高香草酸含量的比值低于1的患兒更有可能出現(xiàn)不良預(yù)后[20]。對(duì)于有神經(jīng)母細(xì)胞瘤家族史的新生兒，不管產(chǎn)前檢查是否存在異常，都應(yīng)測(cè)定其尿中兒茶酚胺含量，并進(jìn)行ALK和PHOX2B突變的基因篩查[1]。

超聲是疑似神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒的首選影像學(xué)檢查方法。約50%的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒病變區(qū)存在非特異性鈣化，可通過(guò)胸部或腹部X線造影顯示，不宜對(duì)嬰兒進(jìn)行活檢，因?yàn)榛顧z具有傷害性，且存在技術(shù)挑戰(zhàn)性；此外，6月齡以下嬰兒腫瘤自發(fā)消退的可能性很高[27]。因此，建議在新生兒出生后9周內(nèi)進(jìn)行MRI檢查，以評(píng)估原發(fā)性腫瘤的特征以及監(jiān)測(cè)有無(wú)腹部、脊柱和骨盆轉(zhuǎn)移[1]。腹部成像尤其重要，因?yàn)楦闻K是神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位。胸部CT對(duì)肺轉(zhuǎn)移的評(píng)估非常必要，如果檢測(cè)到腫塊>1 cm或尿中兒茶酚胺升高，則建議行123I-間碘苯甲胍(metaiodoenzylguanidine,MIBG)閃爍掃描，以進(jìn)一步評(píng)估有無(wú)轉(zhuǎn)移[1，23]。MIBG是一種容易被神經(jīng)母細(xì)胞吸收的兒茶酚胺前體，在給藥后24～96 h內(nèi)吸收最快[20]。然而，在圍產(chǎn)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，只有70%的先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤MIBG是顯影的，這有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果[6]。

五、先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療及預(yù)后

(一)治療

根據(jù)北美兒童腫瘤學(xué)組(children’s oncology group,COG)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分期系統(tǒng)，結(jié)合INSS分期、MYCN基因擴(kuò)增情況、病理學(xué)特性、DNA倍性先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤可分為低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組。不同風(fēng)險(xiǎn)組的治療方法及預(yù)后有所不同。

1. 低風(fēng)險(xiǎn)組：治療方案通常在出生后進(jìn)行影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和臨床表現(xiàn)評(píng)估后制定。在一項(xiàng)針對(duì)83例6月齡以下患有小腎上腺腫塊嬰兒開(kāi)展的前瞻性研究中，約81%的患兒無(wú)需手術(shù)，這提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后良好[22]。根據(jù)COG的相關(guān)研究，當(dāng)實(shí)體性腎上腺腫瘤直徑小于3.1 cm或囊性腫瘤直徑小于5 cm時(shí)，無(wú)需活檢即可觀察到圍產(chǎn)期1期神經(jīng)母細(xì)胞瘤，避免了新生兒和6月齡以下嬰兒的手術(shù)并發(fā)癥[26]?；熗ǔＳ糜谝鸺顾鑹浩鹊纳窠?jīng)母細(xì)胞瘤患兒，化療藥物包括低劑量卡鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素或依托泊苷[26]。但關(guān)于12月齡以下2B期或3期MYCN非擴(kuò)增腫瘤患兒的最佳治療方案以及輔助化療的必要性仍存在爭(zhēng)議。

2. 中風(fēng)險(xiǎn)組：通常手術(shù)前進(jìn)行化療，化療周期取決于腫瘤的嚴(yán)重程度和療效。COG推薦使用卡鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素和依托泊苷交替、3～6個(gè)療程的化療[26-27]。預(yù)后良好的腫瘤常行3個(gè)療程的化療，預(yù)后不良則行6個(gè)療程。然而歐洲的一項(xiàng)研究表明，無(wú)癥狀的3期或4期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒僅進(jìn)行手術(shù)就可以獲得良好的預(yù)后[26]。嬰兒組需要進(jìn)行更多的研究以確定風(fēng)險(xiǎn)最小而獲益最大的治療方案。放射治療也可以用于中等風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，但僅在病情不斷惡化的情況下使用[26-27]。

3. 高風(fēng)險(xiǎn)組：8%～10%的嬰兒患4S期腫瘤，并伴有MYCN擴(kuò)增和較差的預(yù)后[26]。盡管目前有治療方法，但患兒2～5年存活率僅30%。治療過(guò)程分為4個(gè)階段： ①誘導(dǎo)(化療和手術(shù)切除)； ②初步鞏固(滅髓治療及造血干細(xì)胞移植)； ③再次鞏固(對(duì)原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的放射治療)； ④維持治療(根除疾病)[26-27]。值得注意的是，對(duì)于12月齡以下嬰兒，沒(méi)有MYCN擴(kuò)增的4S期腫瘤預(yù)后良好，但2月齡以下嬰兒4S期腫瘤預(yù)后通常不良，這與肝功能障礙等并發(fā)癥引的MYCN過(guò)度擴(kuò)增無(wú)關(guān)[28]。

總之，低風(fēng)險(xiǎn)組患兒年齡小于6個(gè)月，且實(shí)體性腎上腺腫瘤直徑小于3.1 cm或囊性腫瘤直徑小于5 cm時(shí)，無(wú)需化療或手術(shù)，僅予觀察即可。當(dāng)引起脊髓壓迫時(shí)，則需化療。12月齡以下2B期或3期MYCN非擴(kuò)增腫瘤患兒的最佳治療方案尚有待進(jìn)一步研究。對(duì)于中風(fēng)險(xiǎn)組患兒，建議化療后手術(shù)；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組患兒，化療、手術(shù)切除、滅髓治療、造血干細(xì)胞移植及放射治療都是必要的。

(二)預(yù)后

新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤占神經(jīng)母細(xì)胞瘤總病例數(shù)的5%以下，診斷年齡小于12個(gè)月的患兒存活率較高，約占神經(jīng)母細(xì)胞瘤存活人數(shù)的90%，許多先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒能夠自愈，無(wú)MYCN擴(kuò)增、無(wú)1號(hào)染色體片段丟失以及非三倍體患兒通常會(huì)自愈[26]。一些生物標(biāo)志物有利于判斷腫瘤預(yù)后，如MYCN基因拷貝數(shù)大于10與預(yù)后不良高度相關(guān)。此外腫瘤分化程度低以及乳酸脫氫酶、鐵蛋白和神經(jīng)元特異烯醇化酶含量升高也提示不良預(yù)后[20]。

六、總結(jié)

先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤在胎兒和新生兒中表現(xiàn)出獨(dú)特的生理和生物學(xué)特性，腫瘤通常會(huì)自愈。神經(jīng)母細(xì)胞瘤可發(fā)生于全身各處，并導(dǎo)致不同程度的臨床癥狀。了解新生兒先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病理學(xué)特征有助于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的鑒別診斷。此外，了解圍產(chǎn)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特征可以為患病胎兒或新生兒家庭提供更專業(yè)的咨詢。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)收集與分析、論文結(jié)果撰寫為張梅慧，論文調(diào)查設(shè)計(jì)、論文討論分析為姜大朋