鄒光美，黃朝任

（1.玉林市第一人民醫(yī)院檢驗科，廣西 玉林 537000；2.玉林市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，廣西 玉林 537000）

白細胞介素6（IL-6）通過在質膜上的IL-6 受體介導其作用形成活化的IL-6 復合物，該復合物發(fā)揮其效應激活多種途徑，包括MAP 激酶、JAK/STAT、PI3K/AKT 和NF-B 途徑，從而導致細胞存活、增殖、分化、代謝、血管生成、炎癥、侵襲和轉移中關鍵基因的轉錄調控[1]。IL-6 基因多態(tài)性可影響產物的表達，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展，因此IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管、肝病、風濕免疫、癌癥等疾病的關系成為研究的熱點。IL-6 是一種炎性反應因子，且已有證據表明其部分單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與多種疾病相關，在不同疾病的臨床診療中發(fā)揮著不同的作用，可能與種族、地區(qū)不同等因素有重要關聯(lián)。本文就IL-6 基因多態(tài)性與多種疾病關系的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 IL-6 基因結構特征和生物學意義

IL-6 基因位于7 號染色體的短臂（7p21）染色體上，由5 個外顯子和4 個內含子組成[2]。許多研究集中在IL-6 基因的啟動子區(qū)域，因為在該區(qū)域鑒定出許多位點的多態(tài)性，IL-6 啟動子上有4 個多態(tài)性位點（-597G/A、-572G/C、-373AnTn、-174G/C），是自然形成的單倍型[3]。IL-6 基因編碼一種在炎癥和B 細胞成熟中起作用的細胞因子，IL-6 的轉錄水平主要受IL6 基因5’端區(qū)域的調節(jié)。近20 年來，IL-6的遺傳多態(tài)性已被廣泛研究，且有證據表明其中部分SNP 與多種疾病相關。IL-6 啟動子區(qū)域SNP 可能調控IL-6 的表達。Fishman 于1998 年首次報道了 IL -6 啟動子區(qū)域的 SNP 位于-174G/C（rs1800795）的該功能性與本構性IL-6 轉錄速率有關，后者可以控制IL-6 的水平[4]。

2 IL-6 基因多態(tài)性與疾病的相關性研究

IL-6 是一種磷酸化的糖蛋白，含有185 個氨基酸。IL-6 是與炎癥相關的且受到最廣泛認可的細胞因子之一。該蛋白質參與各種活動，如激活巨噬細胞，在分化過程中刺激B 和T 細胞以及胸腺細胞，調節(jié)恢復活性以及復制和誘導免疫系統(tǒng)以及心血管和神經系統(tǒng)的活動。它調節(jié)幾種重要的細胞途徑，包括：細胞增殖、分化、免疫反應、侵襲、轉移以及癌變等[5]。國內外學者發(fā)現(xiàn)IL-6 基因多態(tài)性與血漿IL-6水平高有關，而血漿IL-6 水平高可能引起許多疾病如心腦血管、血栓、肝病、風濕免疫、癌癥、感染等多種疾病。

2.1 IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管疾病 眾所周知，炎性介質尤其是IL-6 對心血管疾病的發(fā)展至關重要。在IL-6 基因中，尤其是在非編碼啟動子序列中，發(fā)現(xiàn)了相當多的多態(tài)性。González-Castro TB 等[6]通過對不同國籍和地理位置進行子分析來探索-174G/C（rs1800795）在心血管疾病（CVD）中的相關性，結果表明在我國人群中的研究中，IL-6（rs1800795）多態(tài)性與CVD 密切相關。IL-6 基因多態(tài)性（rs1800795）的C 等位基因與CVD 風險增加有關；在英國進行的為期6 年的隨訪研究表明，IL-6 基因-174G/C 位點與攜帶GG 基因型的人相比，具有G/C 或CC 基因型的人患冠心病的可能性更高（OR=1.54）。而Yuepeng J 等[7]研究表明，所有白種人中IL-6-174G/C基因多態(tài)性與冠心病風險之間沒有聯(lián)系。冠狀動脈疾病（CAD）是由冠狀動脈阻塞引起的。研究認為，白介素6 基因與動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病的發(fā)生之間存在關聯(lián)。Zheng GH 等[8]研究認為，IL-6-174G/C多態(tài)性與冠心病風險增加之間沒有關聯(lián)。Zhang H等[9]研究發(fā)現(xiàn)，GG 基因型發(fā)揮了19%的保護作用，CG 和CC 基因型也分別使CAD 的風險增加了5%和35%。Salari N 等[10]研究表明，IL-6-174G/C 和-572G/C 基因與冠狀動脈疾病的發(fā)生之間存在關聯(lián)，證實了IL-6 基因-174G/C 中GG 基因型和-572G/C中CC 基因型的保護作用；另外該研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 基因-174G/C 的CG 和CC 基因型對冠狀動脈疾病的作用風險增加。Lu S 等[11]研究表明，IL-6-572G/C（rs1800796）多態(tài)性與對CAD 的敏感性增加有關，并且是CAD 的危險因素。此外，IL-6-174G/C（rs1800795）基因多態(tài)性與亞洲人，特別是中國人群中的CAD 風險增加有關。Akhter MS 等[12]研究表明，在急性缺血性腦卒中的發(fā)生過程中，-174G/C、-572G/C 和-597G/A 多態(tài)性與IL-6 水平升高之間沒有直接聯(lián)系。推測IL-6 水平的變異性是非遺傳性影響和缺血性中風后的炎癥事件的綜合作用，而不是其原因。因此，IL-6 基因在研究與缺血性腦卒中的關聯(lián)時是一個較差的候選基因，其水平受非遺傳因素的影響較大。

2.2 IL-6 基因多態(tài)性與血栓性疾病 凝血存在于纖維蛋白溶解和抗凝作用力與促凝作用力之間，易導致動脈中的病理性血栓形成和靜脈血栓形成。IL-6能夠在體外使單核細胞產生組織因子，并已被證明在動物模型中凝血的激活和潛在的血栓形成疾病中起關鍵作用[13]。IL-6 通過增加組織因子的表達，激活內皮細胞，增加血小板生成并降低止血抑制劑的水平來誘導血栓形成前狀態(tài)。動脈病變中的炎性細胞因子起多種作用，包括斑塊形成和進展以及血管血栓形成。細胞因子產生粘附分子、基質金屬蛋白酶和活性氧，并誘導信使細胞因子IL-6 的表達，從而導致C 反應蛋白、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑1 的釋放，這是動脈血栓形成的直接原因。IL-6基因型與兒童血栓形成顯著相關[14]，并增加了缺血性中風的風險。但Kim SK 等[15]研究顯示，IL-6 rs1800795 與動脈血栓栓塞事件如缺血性中風或心肌梗塞風險無相關性。

2.3 IL-6 基因多態(tài)性與肝臟疾病 肝臟是人體的關鍵器官之一，執(zhí)行許多對人類生命至關重要的關鍵功能，包括碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝，對病原體的免疫反應以及異種生物的解毒作用。常見肝臟疾病，包括病毒性肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝硬化（LC）和肝癌（HCC）在內的肝功能損害的后果可能是嚴重的，甚至是致命的。IL-6 是一種重要的炎癥細胞因子，可能在肝病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Wang X 等[16]研究結果表明，攜帶G（rs1800795）、C（rs1800796）或G（rs1800797）等位基因或IL-6 基因型的患者可能更容易患肝病，呈種族依賴性。該研究表明，IL-6 rs1800795 和rs1800796 多態(tài)性可能是肝病發(fā)展的潛在遺傳因素。rs1800795 的G 等位基因或GG、GC 和GG＋GC 基因型的患者在所有種族人群中發(fā)展肝病的風險顯著增加，尤其是HBV、HCV、HCC、NASH 和酒精性肝病亞組。相反，rs1800796 的G 等位基因，GG 或GC 基因型可能是肝臟疾病尤其是HBV 和亞洲人群發(fā)展的重要保護因素。在rs1800795 的HBV、HCV、HCC、NASH 和酒精性肝病人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的結論。

2.4 IL-6 基因多態(tài)性與牙周炎 慢性牙周炎（CP）是一種慢性病理性疾病，其特征在于牙齦發(fā)炎和牙齒支撐結構的破壞。多因素細菌感染與宿主免疫反應的相互作用促進了CP 的發(fā)展。在CP 的發(fā)展過程中，IL-6 與其受體（IL-6R）結合后可介導多種生物學作用，包括造血、誘導血管生成、免疫細胞活化和破骨細胞分化等。Jalali R 等[17]研究支持IL-6-174 多態(tài)性與CP 易感性相關。在巴西和白種人人群中，IL-6-174 GG 基因型是CP 的危險因素。Chatzopoulos GS 等[18]研究旨在確定IL-6-572 G/C（rs1800796）和IL-10-592 C/A（rs1800872）多態(tài)性對白種人人群非手術牙周治療結果的影響，結果顯示IL-6-572 G/C 和IL-10-592 C/A 多態(tài)性及其組合不會影響診斷為高加索病患者非手術性牙周治療的結果。與健康組相比，發(fā)炎的牙周組織中IL-6 水平升高。IL-6-572 G/C 多態(tài)性導致IL-6 表達增加，這在牙周病易感性中起關鍵作用[19]。另外Salman BN 等[20]研究顯示，IL-6-174 和IL-6-572基因組區(qū)域的GG 多態(tài)性頻率分別為51.2%和71.3%。IL-6-572-GG 多態(tài)性的頻率顯著高于IL-6-572-GC 多態(tài)性的頻率（P＜0.001）。但研究結果顯示，伊朗人群中IL-6-174 和IL-6-572 多態(tài)性與不同程度的牙周疾病之間不存在相關性。因此，未來需要在不同的地理位置和不同種族的人群中進行更大樣本量的研究，以評估IL-6 基因多態(tài)性與牙周病的相關性。

2.5 IL-6 基因多態(tài)性與風濕免疫性疾病 溫鵬飛等[21]研究選取系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者666 例作為病例組，年齡、性別匹配的569 例正常人作為對照組，采用TaqMan 基因分型技術檢測rs1800796 基因型頻率，結果尚未發(fā)現(xiàn)IL-6 rs1800796 與SLE 遺傳易感性有關。rs1800796 C 等位基因可能對SLE 患者并發(fā)漿膜炎起保護作用。Ruiz-Padilla AJ 等[22]的研究前瞻性觀察隊列選取96 例患有中度或重度類風濕關節(jié)炎（RA）的患者，評估IL-6 基因-174G/C多態(tài)性是否與其他結果指標的長期預后相關，如這些患者的影像學結構損害和永久性殘疾。IL-6基因的rs1800795 SNP 與自身免疫性疾病有關，如SLE、系統(tǒng)性硬化癥和自身免疫性甲狀腺疾病等有一定相關性。

2.6 IL-6 基因多態(tài)性與癌癥 癌癥的預后主要受癌癥類型、組織學特征、腫瘤分期和治療方法的影響。癌癥患者的早期診斷和準確的預后預測非常必要。炎癥與癌癥的發(fā)展密切相關，因為在微環(huán)境中，炎癥細胞會促進惡性細胞的增殖。研究表明[23]，IL-6 與許多類型的腫瘤如乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、胃癌和淋巴瘤等預后有關。盡管已經評估了IL-6-174G/C 多態(tài)性與幾種類型癌癥的存活率，但結果仍然不一致。-174G＞C 是IL-6 啟動子區(qū)域中最著名的SNP 與癌癥有關。前列腺癌是癌癥相關死亡的常見原因，并且是男性中最常被診斷出的惡性腫瘤之一。年齡、家族病史和種族是與前列腺癌相關的最常觀察到的危險因素。Wang Y 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL6-174G/C 多態(tài)性與前列腺癌風險增加，IL-6 -572G/C多態(tài)性的GG 基因型可能與亞洲人患前列腺癌的風險增加有關。-572G/C 多態(tài)性的GG 和GC 基因型與CC 基因型相比具有更高的IL-6 血清水平，而血清IL-6 水平升高與前列腺癌的風險相關。此外，在亞洲人和高加索人的基因多態(tài)性不一致是很常見的，部分原因是種族差異在遺傳背景和他們所居住的環(huán)境中可能發(fā)揮作用。Zhao Q 等[25]研究表明，我國兒童中rs1800795 基因多態(tài)性與血清IL-6 水平和兒童神經母細胞瘤（NB）風險水平相關，GG 基因型可能表明該腫瘤是高度惡性的并且預后不良。Duan HX等[26]研究結果表明，IL-6-174G/C（rs1800795）的C基因型與較高的宮頸癌風險相關。這種現(xiàn)象可能是由于IL-6 基因啟動子的rs1800795 影響糖皮質激素受體的結合，從而抑制了轉錄激活而導致子宮頸癌的發(fā)展。按種族進行的亞組分析表明，C 基因型在亞洲人中顯著增加了患宮頸癌的風險，但在白種人中卻沒有。Aleagha OE 等[27]研究報告了白介素6 多態(tài) 性（rs1800796、rs1800795、rs2069837、rs17147230和rs1800797）與肝細胞癌（HCC）敏感性之間的關系。多項研究已報道IL-6 多態(tài)性與HCC 風險的潛在關聯(lián)。然而，其結果仍存在爭議，該研究表明，在肝癌中，rs1800797 多態(tài)性的AA 和GA 基因型和rs2069837 的GG 基因型以及rs17147230 的T 等位基因和TT 基因型的風險較高。

2.7 IL-6 基因多態(tài)性與其他疾病 反復自然流產（RSA）指在懷孕的前20 周中流產的2 次或更多次。RSA 是妊娠的常見并發(fā)癥，占2%～4%。IL-6 在促進胚胎著床，下調細胞介導的免疫反應以維持妊娠方面具有重要意義。-174G/C 的突變可能影響IL-6 的轉錄。然而，其否會影響血清IL-6 水平和妊娠結局尚無定論。Zhao X 等[28]研究證實了-174G/C 基因與URSA 在所有基因模型下均存在關聯(lián)。Chen L 等[29]發(fā)現(xiàn)，在所有研究人群中，IL-6-174G/C（rs1800795）多態(tài)性與多囊卵巢綜合征（PCOS）風險的關聯(lián)性降低，表明IL-6 rs1800795 多態(tài)性是PCOS 易感性的保護因素。Lorente L 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與GC 或GG 基因型患者相比，具有IL-6 啟動子多態(tài)性（-174 G/C）基因型CC 的敗血癥患者血清IL-6 水平較低，其30 d 內死亡的風險更低。但亦有研究發(fā)現(xiàn)IL-6 啟動子多態(tài)性（-174 G/C）與敗血癥相關的死亡率之間沒有關聯(lián)。

3 總結

IL-6 基因多態(tài)性與心腦血管病、血栓、肝臟疾病、牙周炎、風濕免疫病及癌癥等多種疾病可能存在相關性，此類疾病均為受遺傳和環(huán)境因素共同作用。IL-6 基因多態(tài)性在疾病的發(fā)生發(fā)展及臨床診療中起重要作用，通過分析其遺傳易感性可為臨床診療提供新思路及理論支持。另外，IL-6 基因多態(tài)性還與種族、地域和個體差異有關，以及研究樣本量、多個基因位點、多種細胞因子基因交互作用等有關。因此，未來需要開展大樣本量、多臨床特征和多中心的前瞻性研究進一步明確IL-6 基因多態(tài)性的臨床應用價值。