苗新宇，楊帆，谷昭艷，閆雙通，田慧，李春霖

1.中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科 國家老年疾病臨床研究中心，北京 100853；2.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科

肥胖和超重與糖尿病密切相關(guān)，我國大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查顯示肥胖人群中糖尿病的患病率為正常體重人群的2.6～3倍，超重或肥胖者是患糖尿病的極高危人群[1-2]。生活方式干預(yù)是逆轉(zhuǎn)或延緩糖耐量減低(IGT)向糖尿病發(fā)展的有效措施[3]，本團(tuán)隊前期證實了正常血糖-高胰島素血癥(NGT-HIns)人群2年轉(zhuǎn)化為糖代謝異常比例是正常血糖正常胰島素(NGT-NIns)人群的3倍[4]。高胰島素需求才是糖尿病的病因，是B細(xì)胞去分化的始動因素[5]。本研究對超重/肥胖合并高胰島素血癥者進(jìn)行單純生活方式干預(yù)，觀察代謝指標(biāo)變化，分析高胰島素血癥改善的相關(guān)因素，探討對高胰島素血癥人群的有效干預(yù)措施。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月北京市某單位年度體檢人群中超重/肥胖合并高胰島素血癥(空腹血清胰島素≥15 mU/L)者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(44例)、生活方式干預(yù)組(40例)。對照組男39例，女5例，年齡(40.6±13.3)歲；干預(yù)組男33例，女7例，年齡(42.7±13.0)歲；2組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、腰圍、臀圍、吸煙史、飲酒史、血壓、血脂、血尿酸、肝腎功能，及75 g 葡萄糖耐量試驗(OGTT)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FIns)、2 h胰島素(2 hIns)、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：S2021-029-01)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)BMI≥24.0 kg/m2；(3)FIns≥15 mU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)FPG≥7 mmol/L，或75 g OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L或已診斷糖尿?。?2)感染、外傷等應(yīng)激狀態(tài)；(3)嚴(yán)重全身性疾病(心、肝、腎、肺等疾病，嚴(yán)重感染，精神病，結(jié)締組織疾病等)；(4)3個月內(nèi)使用過激素(全身性)等影響糖代謝的藥物；(5)孕婦、準(zhǔn)備妊娠婦女、哺乳期婦女。

1.3 研究方法 入組患者統(tǒng)一行75 g OGTT，檢測FPG和2 hPG、FIns和2 hIns，評估糖代謝水平。2型糖尿病、糖耐量異常診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]標(biāo)準(zhǔn)。符合入組條件者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、生活方式干預(yù)組，記錄基線人口學(xué)特征、既往健康狀態(tài)及血清學(xué)指標(biāo)。對照組不進(jìn)行任何干預(yù)，生活方式干預(yù)組進(jìn)行教育及生活方式管理。生活方式管理包括：(1)計算每日推薦主食量，調(diào)整進(jìn)食順序，先進(jìn)食蔬菜、湯類，后主食；(2)飲食中脂肪含量低于每日攝入總量的30%，食用油每日20 g(約2湯勺)，禁食高脂肪食品(如肥肉、油炸食品)及高糖食品(如糕點(diǎn)、糖果、含糖飲料)；(3)運(yùn)動每周至少進(jìn)行中等強(qiáng)度活動150 min，包括快走、慢跑、游泳等。研究者分組進(jìn)行監(jiān)督管理，每月進(jìn)行教育，電話、微信隨訪，登記飲食運(yùn)動執(zhí)行情況，記錄體重、腰圍變化及健康狀況。52周復(fù)查75 g OGTT及其他代謝指標(biāo)，評估體重、腰圍、糖代謝狀態(tài)及其他代謝指標(biāo)(血壓、血脂、血尿酸)變化。

2 結(jié)果

2.1 52周后2組患者代謝指標(biāo)比較 與對照組比較，生活方式干預(yù)組患者52周后血壓、75 g OGTT FPG、2 hPG、HbA1c、血脂及尿酸水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。BMI、腰圍、臀圍均降低(P<0.01),75 g OGTT FIns、2 hIns均有所改善(P<0.05)，且ALT水平更低。見表1。

表1 52周后2組患者代謝指標(biāo)比較

2.2 生活方式干預(yù)52周前后糖代謝指標(biāo)比較 干預(yù)組生活方式干預(yù)52周后，75 g OGTT FPG、FIns、2 h Ins均較干預(yù)前降低(P<0.05)。HbA1c亦呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。分析生活方式干預(yù)52周后糖代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)歸情況可見，對照組基線時存在9例糖耐量異常者，52周后75 g OGTT符合糖耐量異常者7例；而生活方式干預(yù)組基線時糖耐量異常者11例，干預(yù)52周后糖耐量異常者降至3例，有8例患者(72.7%)逆轉(zhuǎn)為糖耐量正常者。

表2 干預(yù)組生活方式干預(yù)52周前后糖代謝指標(biāo)比較

2.3 52周后高胰島素血癥轉(zhuǎn)歸相關(guān)影響因素分析 分析52周后對照組與生活方式干預(yù)組高胰島素血癥狀態(tài)相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)組體重變化百分比與高胰島素血癥呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；2組腰圍變化均與高胰島素血癥呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；見表3。年齡、性別、基線BMI、血糖、血脂、血尿酸及肝腎功能與52周高胰島素血癥情況無相關(guān)(P>0.05)。

表3 52周后高胰島素血癥相關(guān)因素分析

3 討論

有學(xué)者認(rèn)為肥胖引起胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖，胰腺β細(xì)胞分泌更多的胰島素以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致高胰島素血癥的發(fā)生。然而，臨床觀察到高血糖癥通常是從肥胖到2型糖尿病進(jìn)程中的最終表現(xiàn)，且已有研究證實高胰島素血癥發(fā)生在胰島素抵抗、肥胖和(或)高血糖之前[7]，高胰島素血癥可能是糖尿病等代謝性疾病風(fēng)險的最早預(yù)測指標(biāo)[8]。以色列一項對515 名基線年齡(49±7)歲血糖正常者進(jìn)行的長達(dá) 24年隨訪研究顯示，最終49.7%的個體出現(xiàn)糖耐量異常，校正種族、年齡、性別、血壓、FPG和BMI后，空腹高胰島素血癥是進(jìn)展為血糖異常的最強(qiáng)預(yù)測因子(優(yōu)勢比OR=1.79)，提示空腹高胰島素血癥有助于在糖耐量正常人群中早期識別糖尿病潛在高風(fēng)險者[9]。此外，高胰島素血癥被認(rèn)為是心血管疾病、炎癥、腫瘤和過早死亡的重要病因，使過高血漿胰島素水平降低的干預(yù)措施可能在預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和癌癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[7,10]。本研究聚焦超重/肥胖人群中高胰島素血癥患者，通過生活方式干預(yù)發(fā)現(xiàn)，飲食、運(yùn)動管理可有效降低BMI、腰圍、FPG、FIns、2 hIns水平，使糖耐量異常者逆轉(zhuǎn)為糖耐量正常者。

短期極低熱量飲食的研究發(fā)現(xiàn)，控制飲食期間肥胖患者肝臟胰島素清除率增加，血漿胰島素水平下降，支持能量限制可改善高胰島素血癥[11]。此外，規(guī)律的體育鍛煉可改善全身代謝狀態(tài)，通過增加胰島素敏感性、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的產(chǎn)生和降低內(nèi)臟脂肪組織，改善高胰島素血癥，在預(yù)防和控制胰島素抵抗、糖尿病前期、2型糖尿病方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[12]。本研究證實控制飲食，規(guī)律運(yùn)動可有效改善高胰島素血癥，分析干預(yù)52周后高胰島素血癥相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)體重和腰圍的減少與高胰島素血癥狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，提示減重是降低胰島素水平的有效方法，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究通過病例對照方式探討生活方式干預(yù)對肥胖/超重合并高胰島素血癥者代謝狀態(tài)的影響，證實限食、運(yùn)動減重可有效改善超重/肥胖者高胰島素血癥狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)糖代謝異常，提示減重是改善高胰島素血癥的關(guān)鍵因素。研究探索了糖尿病高危人群的有效干預(yù)模式，有望為更早期逆轉(zhuǎn)糖尿病的發(fā)生提供依據(jù)。