張燕，王海鑫，路秀文，夏霄霄，何荊貴

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心干部診療科，北京 100853

肌少癥的概念由Irwin Rosenberg在1989年首次提出。歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)于2010年第一次達(dá)成肌少癥共識(shí)，并定義為一種增齡相關(guān)的肌肉量減少、肌肉力量下降和(或)軀體功能減退的老年綜合征[1]，并根據(jù)肌肉量、肌肉力量及軀體功能將肌少癥分為前肌少癥、肌少癥和嚴(yán)重肌少癥3個(gè)階段。2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)將肌少癥定義為：與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量損失，加上低肌力和(或)機(jī)體功能下降[2]。EWGSOP于2018年更新的指南也將肌肉質(zhì)量的概念引入肌少癥的定義中，強(qiáng)調(diào)肌少癥是一種進(jìn)行性、廣泛性的骨骼肌疾病[3]。美國國立衛(wèi)生研究院基金會(huì)(FNIH)[4]與肌少癥國際臨床實(shí)踐指南(ICFSR)[5]也先后發(fā)表肌少癥的專家共識(shí)。肌少癥，尤其在老年人群中，在降低個(gè)人生活質(zhì)量的同時(shí)，也給社會(huì)造成了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。隨著我國老齡化的進(jìn)展，肌少癥無論從醫(yī)學(xué)層面還是社會(huì)層面都已成為關(guān)注的重點(diǎn)。本文將從肌少癥的流行病學(xué)及影響因素兩方面進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

據(jù)估計(jì)，目前世界上約有5 000萬肌少癥患者，預(yù)計(jì)到2050年人數(shù)將達(dá)到5億，早在2016年該病已被列為老年人的常見疾病之一[6-7]。不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)和篩查方法導(dǎo)致肌少癥的患病率有所浮動(dòng)。

一項(xiàng)以EMBASE、MEDLINE和the Cochrane Library這3個(gè)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的薈萃分析研究了2009年1月至2017年2月期間肌少癥的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，肌少癥的患病率為8.55%～36.5%，其中65～70歲人群的肌少癥患病率為13%～24%，80歲以上人群的患病率高達(dá)50%以上[8]。亞洲國家肌少癥的整體患病率為7.8%～35.3%。多項(xiàng)研究[9-11]分別對(duì)中國60歲及以上人群數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，社區(qū)老年男性肌少癥發(fā)病率為11%～14%，稍高于老年女性(9%～11.2%)，社區(qū)肌少癥發(fā)病率遠(yuǎn)低于醫(yī)院(男性：29.7%，女性：23.0%)和療養(yǎng)院(男性：26.3%，女性：33.7%)[9]。社區(qū)老年男性肌少癥發(fā)病率與歐洲人(男性13%，女性14%)相似，住院老年患者肌少癥發(fā)病率稍高于歐洲住院老年人(男性23%，女性24%)，然而，Papadopoulou等[12]的研究認(rèn)為非亞裔群體似乎比亞裔群體更容易出現(xiàn)肌少癥。另一項(xiàng)Meta分析對(duì)28項(xiàng)橫斷面研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，納入了中國2015—2019年間≥60歲的23 378名來自養(yǎng)老院、社區(qū)和醫(yī)院的老年人，分析顯示中國老年肌少癥的患病率為17%(95%CI：14.0～21.0)，結(jié)果高于美國(15.0%)和巴西(10.8%)[13]。亞裔和非亞裔在種族特征、體型和飲食制度等方面的差異可能是造成肌少癥患病率潛在差異的原因。

2 影響因素

肌少癥是多重因素共同作用下的復(fù)雜疾病。EWGSOP 2010指出肌少癥的發(fā)生與內(nèi)分泌、各類激素變化、甲狀腺功能異常、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失、線粒體功能障礙、營養(yǎng)/吸收不良、不運(yùn)動(dòng)、惡病質(zhì)等有關(guān)[1,14-15]。2011年肌少癥國際工作組(IWGS)[16]也認(rèn)為肌少癥的病因是多因素的，包括內(nèi)分泌功能改變、慢性病、炎癥、營養(yǎng)缺乏、惡病質(zhì)等。AWGS 2019認(rèn)為肌少癥最大的危險(xiǎn)因素是年齡，生活方式、缺乏體力活動(dòng)、營養(yǎng)不良以及疾病的發(fā)生也與肌少癥密切相關(guān)[17]。

2.1 增齡相關(guān)的生理代謝變化 肌量在30、50、60歲后下降速度分別為每年0.3%～0.8%、1%～2%、3%，同時(shí)肌肉強(qiáng)度和力量每年下降1.5%[18-19]。肌肉組織隨年齡增長而發(fā)生的變化和特定的改變包括：細(xì)胞數(shù)量減少、肌漿網(wǎng)體積和鈣泵輸送能力減少、肌節(jié)間距無組織、肌肉質(zhì)膜興奮性降低、肌肉細(xì)胞內(nèi)和周圍脂肪儲(chǔ)存增加、肌肉收縮時(shí)間和收縮力減少、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量減少、神經(jīng)組織的再生能力降低，因此肌少癥被定義為一種增齡相關(guān)性疾病。年齡增長引起的代謝功能下降、神經(jīng)-肌肉功能退化以及衰老相關(guān)的慢性炎癥和激素水平下降等均會(huì)通過影響骨骼肌的代謝及功能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

老年人肌纖維與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量減少，骨骼肌蛋白質(zhì)降解增強(qiáng)、合成代謝抵抗，當(dāng)肌纖維數(shù)量減少、支配肌肉的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能障礙時(shí)，骨骼肌接受機(jī)械牽拉時(shí)骨骼肌性能下降、活動(dòng)幅度減小[20]。研究顯示70歲以后，α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失約50%[21]，α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)肌肉接頭的改變、星狀細(xì)胞數(shù)量和功能下降均可導(dǎo)致肌肉纖維萎縮，營養(yǎng)失衡導(dǎo)致的肌內(nèi)和肌間脂肪浸潤可造成肌肉結(jié)構(gòu)異常，加之老年人骨骼肌收縮運(yùn)動(dòng)能力下降，最終都直接導(dǎo)致肌肉協(xié)調(diào)性和肌肉強(qiáng)度的下降[22]。

慢性炎癥和氧化應(yīng)激隨年齡增長而增加，某些炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，可通過MAPK信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路、核因子-κB(NF-κB) 信號(hào)通路等多種途徑增加肌肉質(zhì)量和力量喪失的風(fēng)險(xiǎn)[23-26]。多種激素水平的變化均參與肌少癥的發(fā)生，比如：生長激素通過GH/IGF-1軸促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，影響肌量和肌強(qiáng)度；雌激素作為一種抗氧化劑和肌纖維膜穩(wěn)定劑能維持骨骼肌收縮性、防止肌損傷；胰島素可通過PI3K/Akt和mTOR信號(hào)通路轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和氨基酸，影響肌肉代謝；睪酮、甲狀腺激素等多種激素均參與肌肉代謝。另外，機(jī)體衰老導(dǎo)致的線粒體DNA損傷，影響線粒體功能，一方面使骨骼肌三磷酸腺苷(ATP)減少，影響肌張力[27]，另一方面可增加體內(nèi)活性氧生成，通過激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)增加蛋白質(zhì)分解，最終可導(dǎo)致肌肉組織中肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低[28]；機(jī)體衰老也會(huì)加劇肌細(xì)胞激活自噬系統(tǒng)，促進(jìn)肌細(xì)胞的氧化損傷和凋亡[29]。以上無論是慢性炎癥過程、激素水平的變化、線粒體功能異常，還是自噬系統(tǒng)的激活均是復(fù)雜的過程，不同生理途徑的相互作用，共同導(dǎo)致了衰老過程中肌少癥的發(fā)生發(fā)展[20]。

此外，老年人的生理變化會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道菌群通過調(diào)控氨基酸的生物合成、氧化應(yīng)激或炎癥等進(jìn)而調(diào)控機(jī)體代謝。此外，腸道菌群與多種營養(yǎng)物質(zhì)的代謝有關(guān)，除了蛋白質(zhì)外，還包括碳水化合物、植物多酚和維生素等，以上營養(yǎng)物質(zhì)均參與肌肉合成代謝。研究顯示衰老所致的腸道雙歧桿菌含量下降，可誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的循環(huán)類毒素水平增加[30]。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致分泌的短鏈脂肪酸(SCFAs)減少，影響骨骼肌細(xì)胞線粒體活性，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌重塑或萎縮[31]。

2.2 營養(yǎng) 蛋白質(zhì)約占肌肉重量的20%，蛋白質(zhì)的代謝一定程度上決定了肌肉量的多少。隨著老年人生理代謝能力的下降，其胃腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收率降低，或蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素等多種元素的攝入不足，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能的下降。當(dāng)然，營養(yǎng)不良或營養(yǎng)缺乏不僅出現(xiàn)在老年人群中，嚴(yán)重的偏食或厭食癥的人群均可因營養(yǎng)不良/缺乏而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

研究[32]發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)攝入量高于1.2 g·kg-1·d-1的老年女性與未達(dá)該攝入量的老年女性相比，有著更高的肌量和瘦體重。Beaudart等[33]對(duì)336名老年人進(jìn)行了4年隨訪，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良老人發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)較營養(yǎng)正常者高出4倍。中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)老年?duì)I養(yǎng)分會(huì)專家共識(shí)對(duì)老年人蛋白質(zhì)攝入的推薦量為1.0～1.5 g·kg-1·d-1，且優(yōu)質(zhì)蛋白比例為50%以上，對(duì)維生素D缺乏的肌少癥患者維生素D的補(bǔ)充劑量為15～20 μg/d(600～800 IU/d)[5,34]，此推薦量需根據(jù)運(yùn)動(dòng)處方進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

2.3 疾病相關(guān) 骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性肌少癥的主要病因之一，有專家將肌少癥與骨質(zhì)疏松癥合稱為“代謝綜合征”或“活動(dòng)障礙綜合征”。Salech等[35]經(jīng)過一項(xiàng)納入1 119人的研究發(fā)現(xiàn),34.4%的骨質(zhì)疏松癥患者患有肌少癥，40.8%的肌少癥患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。此外，一項(xiàng)Meta分析顯示，骨密度的變化與各種肌肉參數(shù)的變化之間的顯著相關(guān)性[36]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)肌肉收縮對(duì)骨骼產(chǎn)生機(jī)械負(fù)荷與應(yīng)力刺激可以促進(jìn)骨骼生長發(fā)育、骨密度和骨強(qiáng)度增加[37]。除了生物力學(xué)關(guān)系外，骨質(zhì)疏松癥與肌少癥存在共同的調(diào)節(jié)因子和信號(hào)通路。許多肌源因子和骨源因子共同調(diào)節(jié)了骨骼肌和骨骼的生長代謝，比較有代表性的有肌肉生長抑制素(MSTN)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)。MSTN通過PI3K/AKT/GSK-3通路、Samd通路抑制骨骼肌的生長，激活Smad2通路增加骨破壞，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)的成脂分化，從而抑制BMSCs向骨細(xì)胞分化。IGF-1的作用與MSTN相反。

肌少癥與惡病質(zhì)和消耗性疾病雖然在病理生理和病因?qū)W特征上有很大的不同，但是存在很多共同的分子作用機(jī)制，多種組織器官系統(tǒng)共同參與的代謝串?dāng)_。研究表明，在癌癥患者中，肌肉質(zhì)量的喪失是一種普遍狀況，與疾病分期和體重?zé)o關(guān)[38]，在不同的腫瘤患者群體中肌少癥占比從5%到89%不等[39]。在腫瘤患者中，化療、激素治療、免疫療法和靶向療法作為全身系統(tǒng)療法對(duì)癌癥患者的身體成分和骨骼肌力量影響顯著，同時(shí)外科手術(shù)和放療也可削弱局部肌肉的力量。研究表明，肌少癥與化療毒性增加、預(yù)后不良、術(shù)后并發(fā)癥和更高的死亡率相關(guān)[40-41]。

肌肉作為糖皮質(zhì)激素(GC)作用的主要靶點(diǎn)，決定了糖皮質(zhì)激素相關(guān)性疾病及藥物干預(yù)對(duì)肌少癥發(fā)生發(fā)展起到重要作用。在生理濃度范圍內(nèi)的GC可以改善肌肉功能并且增強(qiáng)體能，超生理水平的GC可導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少。GC過量分為內(nèi)源性的和外源性的。內(nèi)源性的GC過量以庫欣綜合征(CS)為例。CS是由于各種病因刺激腎上腺皮質(zhì)分泌過量的GC(主要是皮質(zhì)醇)而引起的臨床綜合征，內(nèi)臟脂肪的積累和骨骼肌的進(jìn)行性喪失是慢性皮質(zhì)醇過多癥的重要標(biāo)志。大約60%的CS患者會(huì)出現(xiàn)肌肉無力，且骨骼肌狀態(tài)與病情密切相關(guān)[42]。一項(xiàng)納入134例CS患者的小樣本研究顯示，CS患者肌少癥患病率為52%，而行腎上腺切除術(shù)后1年其患病率下降至15%[43]。隨著GC越來越多地用于治療，外源性GC已成為藥物性肌病最常見的病因。短期使用GC會(huì)引起肌肉的胰島素抵抗和蛋白質(zhì)代謝減慢，短期內(nèi)大劑量使用GC治療可能造成急性肌少癥的發(fā)生，而長期過量接觸外源性GC治療會(huì)導(dǎo)致肌肉量的進(jìn)行性丟失[44-45]。機(jī)體長期暴露于GC的患者，如患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病、哮喘、器官移植以及腫瘤等患者，肌少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均增高[46-47]。

研究顯示肌少癥與慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心力衰竭等多種疾病具有相關(guān)性，就目前研究而言，其原因多為代謝異常、激素紊亂、炎癥作用、藥物作用或疾病相關(guān)心肺功能減退引起的運(yùn)動(dòng)減少所致，在此不做贅述。

2.4 行動(dòng)能力受損 行動(dòng)能力受損與肌少癥互為因果，運(yùn)動(dòng)減少可造成肌肉的廢用性萎縮，肌少癥也會(huì)進(jìn)一步降低運(yùn)動(dòng)耐量。因此行動(dòng)能力受損是造成肌少癥的關(guān)鍵病因之一，合理的運(yùn)動(dòng)處方也是治療肌少癥的重要干預(yù)方式?？棺柽\(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練等運(yùn)動(dòng)模式均可改善骨骼肌的質(zhì)量與功能狀況，延緩肌肉萎縮。根據(jù)不同患者的疾病基礎(chǔ)、功能障礙水平、心肺耐量等機(jī)體狀況定制個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)處方很有必要。

2.5 精神心理因素 美國一項(xiàng)納入3 421名老年人的觀察性研究[48]發(fā)現(xiàn)，老年人群中有抑郁癥狀的患者握力顯著下降，F(xiàn)ukumori等[49]的研究也得到相同的結(jié)論。一項(xiàng)對(duì)33 030例患者的15項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析[50]，校正了年齡、性別等混雜因素后，結(jié)果顯示肌少癥與抑郁癥呈顯著正相關(guān)。我國一項(xiàng)以691例老年非抑郁癥患者為研究對(duì)象的前瞻性研究[51]顯示，27%的肌少癥患者出現(xiàn)新發(fā)抑郁，是非肌少癥患者的2.7倍，支持上述結(jié)論。此外，有研究[52]表明睡眠不足使肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，且睡眠時(shí)長與肌少癥關(guān)系密切[53]。以上研究均證實(shí)精神心理因素與肌少癥密切相關(guān)。分析其原因，兩者可能存在交互作用或存在共同致病因素，如運(yùn)動(dòng)不足、營養(yǎng)因素、慢性炎癥和激素變化等。此外，正常的睡眠時(shí)間可能具有維持肌肉組織正常生理功能的保護(hù)作用，具有精神心理疾病的人群其睡眠時(shí)長可能相較于正常人短，也是可能的致病原因。

2.6 遺傳因素 肌肉質(zhì)量和肌肉力量是肌少癥最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，兩者具有很強(qiáng)的遺傳性，肌肉強(qiáng)度的遺傳率為30%～85%[54-55]，肌肉質(zhì)量為45%～90%[56-57]。全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)提供了肌肉表型的一系列潛在的候選基因，包括HK2、UMOD、MIR873、MIR876、HTR1E、COL4A2、AKAP6、SLC2A11、RYR3、MEF2C、GLYAT、TRHR、SNP、VDR、AR、CNTF、IGF、ACE、ACTN3等，提示肌少癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)跟上述基因存在強(qiáng)相關(guān)性[58]。miRNA構(gòu)成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一部分,隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明，大量在序列、結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能上存在差異的miRNA分子參與了肌肉質(zhì)量與力量和肌肉穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[22]。肌衛(wèi)星細(xì)胞激活介導(dǎo)肌肉的修復(fù)和再生，研究表明，box-protein-7(PAX7)作為肌衛(wèi)星細(xì)胞的重要標(biāo)志基因，調(diào)節(jié)肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖與分化，參與肌少癥的發(fā)展過程。遺傳因素在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。

3 總結(jié)

肌少癥是老年人群常見疾病，本質(zhì)是肌纖維數(shù)量與橫截面積下降及蛋白質(zhì)凈降解，其發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，與多種疾病和預(yù)后密切相關(guān)。EWGSOP2 2018強(qiáng)調(diào)，通過早期有效的干預(yù)措施，在預(yù)防、延緩、治療甚至逆轉(zhuǎn)肌少癥方面有著越來越大的可能性。AWGS 2019現(xiàn)有的證據(jù)表明生活方式干預(yù)，特別是運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)補(bǔ)充，是治療的主要手段?！吨袊夏耆思∩侔Y診療專家共識(shí)(2021)》[59]推薦對(duì)所有60歲以上的社區(qū)老年人進(jìn)行社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取“篩查-評(píng)估-診斷-干預(yù)”肌少癥診斷路徑，并評(píng)估衰弱、跌倒、失能等不良風(fēng)險(xiǎn)，以達(dá)到盡早預(yù)防及治療的目的。目前，除外運(yùn)動(dòng)處方和營養(yǎng)處方，許多針對(duì)肌少癥治療的藥物正在研究中，包括激活素受體拮抗劑、肌生長抑制素或激活素抑制劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑和快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑等，相信將來會(huì)有更多針對(duì)肌少癥的治療方法出現(xiàn)。