程柳柳，李 紅，王西勇

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院，宿州市立醫(yī)院腫瘤科，安徽 宿州 234000)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是新型的抗癌藥物，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別及殺傷能力，達(dá)到抗腫瘤的效果，免疫治療在多種瘤種的有效性和安全性已被臨床證實(shí)[1,2]。隨著免疫治療的普及，各系統(tǒng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)被逐漸重視，免疫治療副作用統(tǒng)稱(chēng)為免疫相關(guān)不良事件，皮膚、內(nèi)分泌、呼吸、消化、心血管等均可受累，多數(shù)患者可耐受，少部分患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥。作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一員，卡瑞麗珠單抗2019年上市，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛。甲狀腺功能異常，尤其是甲狀腺功能減退，在免疫治療中非常常見(jiàn)[3,4]。本文就卡瑞麗珠單抗在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的免疫相關(guān)甲狀腺不良事件進(jìn)行分析，旨在預(yù)測(cè)出易發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的人群，并對(duì)其重點(diǎn)管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年10月至2021年8月在我科應(yīng)用卡瑞麗珠單抗的食管癌、肺癌及肝癌患者共131例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌、肺癌、肝癌診斷明確；②自首次卡瑞麗珠單抗起一直在我院治療者；③經(jīng)過(guò)3周期或以上的規(guī)范免疫治療，每3周期規(guī)范治療后，評(píng)估治療效果，并每4～6周在我院門(mén)診或住院部復(fù)查甲狀腺功能五項(xiàng)者；④初次使用卡瑞麗珠單抗前，甲狀腺功能五項(xiàng)及抗體基線(xiàn)檢測(cè)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不詳細(xì)； ②既往有甲狀腺疾病史。

1.2 方法回顧性分析131例患者的臨床資料，包括年齡、性別、體力狀況(ECOG評(píng)分)、疾病種類(lèi)、治療方法、治療效果：部分緩解(PR)，完全緩解(CR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進(jìn)展(PD)，并根據(jù)治療期間甲狀腺功能是否正常將其分為兩組。甲狀腺功能的檢測(cè)方法：采用邁瑞cl-2000i發(fā)光儀及原廠(chǎng)試劑，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。根據(jù)中國(guó) 2017年《成人甲狀腺功能減退癥指南》[5]，甲狀腺功能異常分為兩種類(lèi)型，亞臨床甲減：多無(wú)明顯甲狀腺功能減退癥狀，促甲狀腺激素(TSH)升高，而游離T4(FT4)正常；甲狀腺功能減退：多有相應(yīng)的甲減癥狀，F(xiàn)T4降低。亞臨床甲減又細(xì)分為輕度亞臨床甲減(TSH 5～10 mU/L)和重度亞臨床甲減(TSH≥10 mU/L)。當(dāng)出現(xiàn)重度亞臨床甲減及甲減時(shí)，給予左甲狀腺素鈉片治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用 SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素采用Logstic回歸分析。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究中共有肺癌33例(25.2%)，食管癌32例(24.4%)及肝癌66例(50.4%)，其中73例(55.7%)行靶向治療，靶向治療藥物包括侖伐替尼、索拉菲尼、瑞戈菲尼、阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗。51例(38.9%)行化療，化療藥物包括吉西他濱、順鉑、卡鉑、培美曲塞、依托泊苷、紫杉醇、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、多西他賽、卡培他濱、奧沙利鉑、替吉奧。33例(25.2%)行頸部放療，包括頸部淋巴結(jié)放療、頸部骨轉(zhuǎn)移灶放療。治療期間甲狀腺功能正常者76例(58.0%)，發(fā)生一次及以上甲狀腺功能異常者55例(42.0%)，其中甲狀腺功能異常組中有10例甲狀腺功能減退，45例亞臨床甲減，未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)病例。

2.2 是否發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組間一般情況比較免疫相關(guān)甲狀腺不良事件發(fā)生組中女性患者、行靶向治療、化療、頸部放療患者的占比較未發(fā)生組高(P<0.05)，兩組之間年齡、病種、ECOG評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的影響因素分析多因素分析顯示，女性、頸部放療及靶向治療是免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的TSH及抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAB)的基線(xiàn)水平較甲狀腺功能正常組高(P<0.05)，甲狀腺過(guò)物化酶抗體(TPOAB)及FT4比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 兩組腫瘤治療效果比較131例患者的客觀(guān)緩解率(ORR)為15.3%(20/131)，疾病控制率(DCR)為61.1%(80/131)，其中免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組ORR為16.4%(9/55)，未發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的ORR為14.5%(11/76)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.089)。但免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組的DCR高于未發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組(74.5% vs 51.3%,P=0.011)。見(jiàn)表4。

表1 是否發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺不良事件組間一般情況比較 [n(%)]

表2 免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的影響因素分析

表3 兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較

表4 兩組腫瘤治療效果的比較 [n(%)]

3 討論

PD-1是B7/CD28家族的一員,在T細(xì)胞表達(dá)。通過(guò)結(jié)合PD-1/PD-L1配體激活下游信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖，保護(hù)機(jī)體正常組織不被攻擊。腫瘤細(xì)胞通過(guò)使PD-1配體表達(dá)增加，保證自身不被機(jī)體清除，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[6]。PD-1抑制劑為IgG4抗體，通過(guò)與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，從而起到抗腫瘤的能力[7]。免疫抑制劑在增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的同時(shí)，自身機(jī)體組織也容易受到攻擊，即免疫相關(guān)不良事件。其中內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件較為常見(jiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生免疫不良事件往往是不能恢復(fù)的，需要長(zhǎng)時(shí)間的激素替代治療[8]。在內(nèi)分泌器官中甲狀腺最常受累。免疫治療過(guò)程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的原因，目前尚不明確，Kawabata等[9]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺疾病患者的甲狀腺組織切片中，T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)甲狀腺組織，PD-L1表達(dá)受到抑制。

本研究發(fā)現(xiàn)卡瑞麗珠單抗治療期間發(fā)生免疫相關(guān)甲狀腺功能異常概率較高，為42.0%。雖然頸部放療會(huì)對(duì)甲狀腺功能有影響，尤其為全部甲狀腺組織受照射，而本文接受頸部放療者，僅部分甲狀腺組織受照射，甲狀腺平均受量低于25 Gy，根據(jù)文獻(xiàn)[10]，此劑量導(dǎo)致甲狀腺功能異常概率低于3.4%，故對(duì)結(jié)果影響不大。免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)。Del Rivero等[11]研究表明，甲亢所占比例極小，絕大多數(shù)為甲狀腺功能減退。其中亞臨床甲減占比高，多數(shù)隨訪(fǎng)即可，少數(shù)進(jìn)展為有癥狀的甲狀腺功能減退。本文甲狀腺功能障礙均為甲狀腺功能減退，在131例患者中，55例(42.0%)出現(xiàn)甲狀腺功能異常。其中48例為(82.7%)為亞臨床甲減，僅7例出現(xiàn)甲狀腺功能減退(12.7%)。TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減和或FT4降低時(shí)，采用激素替代治療。本研究共22例患者服用左甲狀腺素鈉片，其中有15例亞臨床甲減及7例甲狀腺功能減退患者。我們發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)甲狀腺功能異常發(fā)生的中位時(shí)間為2.8月，與Jaafar等[12]的研究相符，他們認(rèn)為甲狀腺功能異常最早發(fā)生時(shí)間為2～3.2月。

有證據(jù)顯示TSH隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸升高，且甲狀腺功能異常出現(xiàn)時(shí)間越早，療效越好[13]。本文甲狀腺功能異常組疾病控制率較高(74.5% vs 51.3%,P=0.011)，驗(yàn)證了這一觀(guān)點(diǎn)。甲狀腺功能減退癥的存在可能對(duì)腫瘤的增殖有抑制作用，在小鼠模型中的觀(guān)察表明，丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退可抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)L-T4促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，L-T3可能是比L-T4更好的選擇[14]。而這僅僅為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)L-T3與L-T4進(jìn)行前瞻性評(píng)估。

本研究發(fā)現(xiàn)，女性患者甲狀腺功能減退發(fā)生率較男性高，與Choi等[15]的報(bào)道相符。而Zhai等[16]證明男性與女性相比，免疫相關(guān)甲狀腺不良事件的報(bào)告頻率略低，但不顯著。同時(shí)有研究提示聯(lián)合化療可增加甲減的風(fēng)險(xiǎn)[17]，而本研究只顯示頸部放療及靶向治療為甲狀腺不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

PD-1/PD-L1治療結(jié)束后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究[18，19]顯示，治療后免疫相關(guān)不良事件可持續(xù)存在。嚴(yán)重的甲狀腺功能減退影響患者生活質(zhì)量及臨床療效。臨床實(shí)踐中，認(rèn)真評(píng)估和管理卡瑞麗珠單抗治療引起免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙很重要。本研究顯示女性、聯(lián)合頸部放療和靶向治療的患者更容易出現(xiàn)免疫相關(guān)甲狀腺不良事件，臨床上需加強(qiáng)管理。