王佳浩 綜述 李王婷，楊雅涵，項毅帆，徐安迪，林浩添 審校

(1.中山大學護理學院，廣州 510080；2.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

人工智能(artificial intelligence，AI)這個概念由1956年Mccarthy等在一次學術(shù)會議上首次提出，此后AI迅速發(fā)展，受到了越來越多人的關(guān)注，隨后深度學習(deep learning，DL)的出現(xiàn)更加加速了AI的發(fā)展[1]。DL是使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的機器學習的一個子集[2]，它是一種表示學習方法，通常涉及大型的神經(jīng)網(wǎng)絡，包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network，CNN)及遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(recurrent neural network，RNN)等。DL能夠自主地從已知的數(shù)據(jù)中學習，用于對未知數(shù)據(jù)的預測，因此DL可以用來處理復雜的數(shù)據(jù)[3]。

在眼科中，AI主要應用于青光眼、白內(nèi)障、圓錐角膜、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼科疾病，其中AI在眼科中最主要的應用是眼后段的疾病，尤其是有關(guān)視網(wǎng)膜病變[4]，對于眼前段的應用目前還不及眼后段。眼前段疾病由于結(jié)構(gòu)等的復雜性，往往需要專業(yè)人士經(jīng)過多次的檢查才能診斷。AI云平臺[5]等AI在眼前段疾病的應用均顯示出了良好的性能，提高了臨床醫(yī)生診斷的準確性。然而也并不是所有的AI都能夠應用于臨床，有些AI需要特殊的設備或其測量方法較為復雜使其不能在臨床廣泛應用。因此本文綜述了AI在眼前段疾病的應用，以及現(xiàn)階段眼科AI所面臨的挑戰(zhàn)和機遇。

1 AI應用于眼前段疾病

1.1 角膜

1.1.1 角膜擴張癥

角膜擴張癥是一組以局部角膜變薄導致變薄的角膜突出為特征的眼部疾病[6]。準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileus，LASIK)后醫(yī)源性角膜擴張是角膜術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一[2]。由于這種并發(fā)癥是不可逆的，并且會損害個體的視覺預后，因此需要AI來幫助臨床醫(yī)生識別具有角膜擴張亞臨床特征的患者。

為了加強對角膜的檢測，諸多科研人員研發(fā)了許多算法。最初對角膜擴張的研究主要是集中在一個系統(tǒng)上，該系統(tǒng)通過從眼前節(jié)分析系統(tǒng)(Orbscan IIz)獲得的數(shù)據(jù)可以檢測明顯的角膜變化[7]。Orbscan IIz的數(shù)據(jù)經(jīng)過Souza等[7]的測試后被證實具有良好的性能，其靈敏度為0.98～1.00，特異度為0.98～1.00。隨后，在2013年Smadja等[8-9]的研究證實了采用Scheimpflug成像原理的眼前節(jié)分析系統(tǒng)的斷層掃描數(shù)據(jù)優(yōu)先于Orbscan IIz獲得的數(shù)據(jù)。研究者們已經(jīng)成功證實ML具有識別顯性角膜疾病的能力。Arbelaez等[10]通過單側(cè)圓錐角膜數(shù)據(jù)進行了一項研究，他們使用機器學習分類器(machine learning classifier，MLC)來區(qū)分亞臨床圓錐角膜和正常眼睛。在檢測亞臨床圓錐角膜時，該分類器的精確度為0.973，靈敏度為0.920，特異性為0.977，有良好的性能，可以幫助臨床醫(yī)生診斷亞臨床圓錐角膜，但該研究中的亞臨床圓錐角膜組是包含具有圓錐角膜擴張癥的患者。因此為了進一步提高檢測圓錐角膜的準確性，Ambrósio等[2,11]建議使用斷層掃描和生物力學指數(shù)(tomographic and biomechanical index，TBI)，該指數(shù)將角膜斷層掃描和生物力學分析相結(jié)合。該研究回顧性分析了850個圓錐角膜患者，并通過實驗數(shù)據(jù)獲得靈敏度為0.904，假陽性率為0.04，有較高的臨床價值。Accardo等[12]提出一種基于CNN的圓錐角膜檢測算法，該算法通過使用雙眼的地形參數(shù)提高了神經(jīng)網(wǎng)絡的辨別能力。最終經(jīng)過臨床試驗證實了該算法有較好的性能，其靈敏度為94.1%，特異度為97.6%，準確度為96.4%，表明該算法具有篩查圓錐角膜患者的潛力。不同于識別單一角膜疾病的算法，Ruiz Hidalgo等[9-10]開發(fā)了一種SVM算法來識別5種不同的角膜模式：圓錐角膜、成形圓錐角膜、散光、屈光手術(shù)后和正常。并且通過對于不同角膜的識別，證實了SVM算法的準確率為88.8%，加權(quán)平均靈敏度為89.0%，特異度為95.2%，表明該模型在屈光手術(shù)前篩查患者的潛力。上述的一些研究對于角膜的識別均有高度的準確性，并且有助于臨床醫(yī)生來識別角膜擴張亞臨床特征的患者。

1.1.2 角膜炎

微生物性角膜炎(microbial keratitis，MK)是全球引起角膜盲的主要眼病之一[13]。但在臨床上對角膜炎進行嚴重程度的分析是具有高度主觀性的，嚴重依賴觀察者的診斷，比較耗時耗力[14]。因此，迫切需要一種基于AI的算法來快速準確地診斷微生物性角膜炎。

Saini等[15]開發(fā)了一種自動神經(jīng)網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡對細菌性和真菌性角膜炎的分類準確率高達90.7%明顯高于有經(jīng)驗的人類觀察者的預測率(62.8%)。在2018年Wu 等[16]利用自適應魯棒二進制模型(adaptive robust binary pattern，ARBP)結(jié)合SVM算法構(gòu)建了自動診斷算法，高準確度地診斷識別微生物性角膜炎，該方法與角膜刮片結(jié)果相比具有良好的優(yōu)越性。不同于單獨識別角膜炎疾病的算法，Wu等[17]開發(fā)的深度學習系統(tǒng)能識別角膜炎和其他眼表疾病，識別與診斷相關(guān)的信息，并提供治療建議。雖然目前基于角膜炎的AI的研究尚沒有角膜擴張癥的多，但是AI對于角膜炎的診斷上面已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的可行性，因此對于角膜炎相關(guān)AI的研究有可能作為未來研究的一個方向。

1.2 淚膜

由于淚膜是由脂質(zhì)、水和黏蛋白3層組成，當3層中的任何一層出現(xiàn)異常時，淚膜層就會變得不穩(wěn)定，可能會導致干眼。由于干眼診斷很復雜，沒有一個完美的標準[18]，目前仍是一項具有挑戰(zhàn)性的任務，因此大多數(shù)對于干眼的研究均針對干眼的診斷[19-21]。

由脂質(zhì)層變化引起的淚液蒸發(fā)增加是蒸發(fā)性干眼(evaporative dry eye，EDE)的特征，利用AI來對淚膜脂質(zhì)層的厚度和質(zhì)量進行檢測可以有助于對EDE的診斷[22]。脂質(zhì)層模式評估通過干涉測量法對淚膜表面脂質(zhì)層進行無創(chuàng)成像，以評估淚膜脂質(zhì)層的質(zhì)量和厚度[20]。隨后Grus等[23-24]通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡對淚膜蛋白質(zhì)模式的分析，證實了該人工神經(jīng)網(wǎng)絡具有良好的性能，可以作為檢測干眼的診斷工具。其準確度為0.93，特異度和敏感度約為90%，這為干眼的準確診斷提供了方向。

1.3 結(jié)膜

結(jié)膜充血是眼部炎癥常見的體征，是因充血導致結(jié)膜不均勻地發(fā)紅。它常被描述為許多眼病的標志，如各種因素引起的結(jié)膜炎、葡萄膜炎和青光眼引起的眼壓升高等[25]。目前，對結(jié)膜充血嚴重程度的分級主要依據(jù)日本眼部過敏學會(Japan Ocular Allergy Society，JOAS)提出的結(jié)膜充血嚴重程度分級系統(tǒng)[26]，但是這種分類卻具有一定的主觀性[27]。因此，目前尚急需AI來輔助醫(yī)生診斷結(jié)膜充血。

許多研究人員通過最大似然法來對裂隙燈圖像或者普通圖像進行評估，消除了專家之間的主觀性，同時也減少了計算的時間[28-29]。Yoneda等[27]開發(fā)了一種專門用于結(jié)膜成像的分析應用程序來建立客觀的分級系統(tǒng)。他們發(fā)明的充血分析系統(tǒng)是一種通過使用顳球結(jié)膜裂隙燈照片的數(shù)字處理來量化充血程度的系統(tǒng)。該系統(tǒng)顯著地提高了結(jié)膜充血嚴重程度分級的客觀性，準確度達70%，但由于測量方法比較復雜，因而目前尚無法普遍使用[27]。目前，一種基于視覺集合群網(wǎng)絡(Visual Geometry Group Network)VGG-16深度學習模型的充血嚴重程度分級系統(tǒng)已被驗證為具有高度的準確性，平均加權(quán)kappa系數(shù)達到了0.74，與臨床專家的分級具有高度的一致性[25]。該系統(tǒng)不需要一些特殊的設備和復雜的測量方法，因此較Yoneda等[27]開發(fā)的充血分析軟件更適合常規(guī)應用于臨床。Derakhshani等[30]通過評估結(jié)膜圖像的紅綠藍(red green blue，RGB)層來直接測量結(jié)膜血管。該研究按照一定的順序建立了多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡，其將RGB位圖與相對應的人體視覺系統(tǒng)(human visual system，HVS)相匹配，最終通過訓練測得人工神經(jīng)網(wǎng)絡的輸出與HVS目標的相關(guān)系數(shù)為0.8865，具有良好的性能。

1.4 白內(nèi)障

白內(nèi)障是指由于晶狀體的渾濁而導致晶狀體透明度的喪失。白內(nèi)障是全世界視力障礙的主要原因，占低收入和中等收入國家失明病例的50%以上[31]。因此，白內(nèi)障的準確診斷和及時手術(shù)治療對于防止視力喪失和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。

一些深度學習模型應用于白內(nèi)障診斷的優(yōu)越性已被證實[32]。AI技術(shù)主要通過使用裂隙燈照片和眼底照片來對白內(nèi)障進行自動診斷和嚴重程度的分級。對于使用裂隙燈圖像的白內(nèi)障分級診斷中，Li等[33-34]從檢測到的晶狀體解剖結(jié)構(gòu)中提取一些局部特征建立了一個回歸模型，但是該研究并未關(guān)注提取特征的可用性和可解釋性，導致該模型不能推廣到臨床。Guo等[35]研究了小波變換和基于草圖的方法從眼底圖像中提取特征，并應用多類判別分析算法進行白內(nèi)障檢測和分級。多項研究[36-39]表明使用眼底圖像來對白內(nèi)障進行診斷和分級是有優(yōu)勢的：與裂隙燈攝影相比，眼底成像只需要一種成像技術(shù)，便于操作和節(jié)省時間；眼底成像可同時篩查并診斷其他后段疾病[36-39]。因此，Xiong等[38]通過采用具有多閾值算法的形態(tài)學方法，成功地從眼底圖像中檢測和去除玻璃體混濁，從而將AI算法的精度從77%提高到81%。Xu等[36]開發(fā)了一種基于CNN的集成算法，該研究利用8 030幅眼底圖像對白內(nèi)障進行診斷和分級，證實該算法最佳準確性平均能達到86.24%，適合推廣到臨床。AI云平臺CC-Cruiser[40]對于白內(nèi)障的診斷、治療和管理也起非常重要的作用。該協(xié)作云平臺支持各醫(yī)院之間的患者數(shù)據(jù)共享，以實現(xiàn)數(shù)據(jù)集成和患者篩查。當潛在患者來到非專業(yè)合作醫(yī)院進行眼科評估時，他們的人口統(tǒng)計信息、臨床數(shù)據(jù)和聯(lián)系信息在他們的許可下被收集并立即發(fā)送到CC-Cruiser云平臺，實現(xiàn)醫(yī)院之間信息資源的共享。

1.5 青光眼

青光眼是一組異質(zhì)性的退行性神經(jīng)疾病，其特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion ceils，RGCs)及其軸突的進行性丟失[41]。青光眼是一組具有多因素病因的眼部疾病，是全球不可逆失明的主要因素[42-43]。預計2040年青光眼患者人數(shù)將達到1.118億[44]。雖然早期干預可以最大限度地降低青光眼的視力喪失風險，但其無癥狀性使得在晚期之前難以診斷[45]，因此通過AI來對青光眼進行早期的診斷治療是非常有必要的。

已有研究人員[46-47]證實了深度學習算法在檢測青光眼方面具有良好的性能，他們通過實驗測得了DL算法的AUC ≥0.942，比眼科住院醫(yī)師(0.593～0.640)、主治眼科醫(yī)師(0.533～0.653)和青光眼專家(0.607～0.663)更準確。對于閉角型青光眼的治療，光學相干斷層掃描顯然發(fā)揮了重要的作用[48-50]。但是，該方法需要有經(jīng)驗的青光眼專家或訓練有素的工作人員來解釋光學相干斷層掃描的結(jié)果，這比較費時費力。在對光學相干斷層掃描分析中發(fā)現(xiàn)，數(shù)字線技術(shù)有助于區(qū)分青光眼眼睛和正常眼睛，這表明將數(shù)字線技術(shù)結(jié)合到光學相干斷層掃描中用于青光眼評估可以潛在地解決當前臨床工作中的一些問題[51]。Kucur等[52]研發(fā)了一種數(shù)字線系統(tǒng)，該系統(tǒng)用視覺誘發(fā)電位的視覺表征圖像進行訓練，最終以87.4%的平均精度識別早期青光眼視覺誘發(fā)電位。Xu等[53-54]對前房角區(qū)域進行定位，然后直接提取視覺特征進行青光眼亞型的分類。但是，該方法只能報告分類結(jié)果，不能提供醫(yī)生所需的臨床測量，因此也不適用于臨床。與此同時，Li等[55]開發(fā)了一種下行鏈路網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡主要是在模式偏差圖像的概念圖上進行訓練，目的是為了區(qū)分青光眼和非青光眼圖像。在評估中該網(wǎng)絡實現(xiàn)了87.6%的診斷準確率高于青光眼專家。對于一些高風險的患者也可以使用系列立體視盤照片(stereoscopic photos of optic disc，SPOD)，標準自動視野檢查(思愛普)或光學相干斷層掃描成像進行篩查。一旦確診，高風險的患者將接受定期臨床檢查以及SODP、思愛普、眼壓和光學相干斷層掃描監(jiān)測[2]，降低疾病的發(fā)病率。

2 未來的挑戰(zhàn)和機遇

雖然現(xiàn)在AI在眼科當中的應用已經(jīng)展現(xiàn)出了光明的前景，但現(xiàn)階段大多數(shù)的研究尚處于初步探索階段，還有許多問題需要解決。1)AI在眼科上的應用需要大量的圖像，但是圖像在被納入數(shù)據(jù)集之前需要專業(yè)人員完成標記、注釋和質(zhì)量保證等工作，這會消耗掉大量的人力物力等資源，時間成本也會比較高。雖然遷移學習、無監(jiān)督學習、弱監(jiān)督學習等學習方法可以減少對數(shù)據(jù)的依賴性，但其診斷性能卻低于監(jiān)督學習。因此，目前尚需開發(fā)能夠運用更少數(shù)據(jù)、準確性更高的算法，這可能是該領(lǐng)域的一個發(fā)展趨勢，相信AI在未來會有一個好的發(fā)展[56]。2)在大數(shù)據(jù)時代，不同的中心在進行數(shù)據(jù)之間交換共享的時候，患者的隱私保護也成為了一個問題。因此，政府應該健全相關(guān)的法律法規(guī)明確保障患者的隱私。3)數(shù)據(jù)標準化問題。DL模型是通過訓練集來進行學習的，因此訓練集的好壞嚴重影響了最終結(jié)果。由于數(shù)據(jù)集標準化的缺乏，因此建立起來的訓練集質(zhì)量參差不齊，導致最終DL模型的準確性也沒有辦法保證，沒有辦法適用于臨床。4)雖然已經(jīng)有許多AI在眼前段應用的研究，但是由于種種原因，這些模型在臨床上并不適用，能推廣適用于臨床的模型較少。因此研發(fā)適用于臨床的算法模型也是目前所需要的。5)對于結(jié)果可解釋性的欠缺，即“黑匣子”現(xiàn)象。由于DL是一種端到端的學習方法，即輸入原始數(shù)據(jù)，直接輸出結(jié)果，因此DL對于檢測結(jié)果缺乏解釋能力，無法對結(jié)果提供確切的判斷依據(jù)。所以，對于臨床醫(yī)生來說，使用DL模型是無法知道完全準確的診斷原因[56]。6)倫理問題：AI能否完全用于眼部疾病的診斷和治療上面，對于出現(xiàn)的一些錯誤是需要誰來承擔責任？是算法開發(fā)人員還是臨床醫(yī)生？一旦在人群中使用錯誤的算法可能會造成巨大的醫(yī)源性傷害。因此，在利用AI進行診斷疾病時還需要醫(yī)生的監(jiān)督，這也是AI取代不了醫(yī)生的原因。

由于疫情的原因，遠程醫(yī)療得到快速發(fā)展。遠程醫(yī)療可使醫(yī)療普及到更為偏遠的山村，使更多人得到基本的醫(yī)療保障，同時也降低了看病成本，減少了初級保健中眼科醫(yī)生的壓力[57]，這也是AI未來發(fā)展的一個方向。隨著智能手機的普及，智能手機攝影有可能成為未來眼科疾病診斷的一個工具。研究[30,58]已證實一部分AI模型開始應用普通的眼睛照片而不是裂隙燈照片，例如結(jié)膜充血分級[30]和檢測高眼壓[58]等?？傊?，AI已經(jīng)融入了我們生活的方方面面，如醫(yī)療、生物、語音及駕駛等，相信AI在未來會有一個好的發(fā)展。

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