高明朗 鄧宇 姚頤 耿慶

按照病理學分類，肺癌可以分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中NSCLC大約占85%[1]。研究顯示，NSCLC最常見的病因是吸食煙草[2]。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)聯(lián)合全球二十余家知名癌癥中心，每年根據新的臨床證據制訂并更新發(fā)布《NCCN非小細胞肺癌臨床診治指南》，現已成為全球臨床醫(yī)師認可和遵循的臨床診治標準和參考。2021年12月7日，2022年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床診治指南》(下文簡稱新版《指南》)發(fā)布[3]。相比2021年V7《指南》有了眾多更新，主要集中在臨床評估、生物標志物檢測、放療、化療、靶向和免疫治療等方面。

一、臨床評估

1.病理診斷：不同病理類型的病變(如鱗癌、腺癌等)通常是不同的原發(fā)腫瘤，相同病理類型的病變通常是轉移，但該結果可能會受到活檢樣本大小的限制，即相同病理類型的病變也有可能是原發(fā)腫瘤。新版《指南》指出，采用大范圍基因種類覆蓋(即“大panel”)的二代測序技術(NGS)檢測可以明確分散肺結節(jié)之間的克隆相關性，有助于鑒別單獨的原發(fā)性肺癌和肺內轉移性結節(jié)。同時也使腫瘤DNA測序在技術上更容易、更快和價格更便宜[4]。該更新標志著NGS逐步從研究走向臨床應用，也將提升診斷的精確性。

2.診斷評估方法：在“活檢診斷手段”中，除了超聲支氣管鏡(EBUS)、超聲內鏡(EUS)導航活檢和導航支氣管鏡之外，新版《指南》添加了機器人支氣管鏡檢。后者是最新的外周肺結節(jié)定位技術，與傳統(tǒng)支氣管鏡檢查相比，能更精確地探及外周肺組織，并具有更高的穩(wěn)定性和準確性，機器人支氣管鏡檢或將廣泛用于外周肺結節(jié)的活檢[5]。

新版《指南》在“首選創(chuàng)傷最小且診斷率最高的組織活檢”項目里增加了1條：“如條件允許，快速現場評估(rapid on-site evaluation,ROSE)有助于提高診斷”。ROSE是指在細針穿刺或組織活檢操作過程中,通過對標本進行實時的細胞形態(tài)學分析，可顯著減少回收的樣本，既省時又降低成本[6]。

3.免疫組化檢測：新版《指南》在既往神經細胞黏附分子(neural cell adhesion molecule,NCAM)(又稱CD56)、嗜鉻粒蛋白、突觸素的基礎上增加了神經內分泌腫瘤的檢測指標：：乳腺癌新輔助治療更新(INSM)-1，用于明確是否存在神經內分泌腫瘤。有研究表明，CD56與INSM-1和(或)突觸素的組合是確認肺部高級別神經內分泌腫瘤的最佳選擇，同時，INSM-1基因的表達也可用于預測神經內分泌腫瘤[7]。

4.治療前評估:術前進行切緣和淋巴結評估時，新版《指南》仍建議，若病理分期為Ⅱ期及以上或者具有高危因素，應轉到腫瘤內科再次進行評估。對于ⅡB期(T3浸潤、N0)和ⅢA期(T4擴散、N0-1，T3、N1，T4、N0-1)者，在療前評估時，新版《指南》將行脊柱+胸腔入口增強MRI檢查的適用范圍變更改為毗鄰脊柱、鎖骨下血管或臂叢神經的肺上溝病變，并將此內容添加在肺上溝瘤(T4擴散、N0-1)病人再次評估手術可能性的輔助檢查中。

5.生物標志物檢測:新版《指南》將舊版的“分子檢測”更新為“生物標志物檢測”，并指出晚期或有轉移的病人應使用足夠的組織進行生物標志物檢測(如果合適考慮組織或血漿檢測)。在該內容的腳注里，指南專家組強烈建議進行更廣泛的分子學(大panel)檢測，并且建議病人參加臨床試驗，以便確定是否存在罕見驅動基因突變，還有助于發(fā)現新的生物標志物，因此，大panel檢測是改善NSCLC病人治療的關鍵。(1)EGFR檢測:相比表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變(19del或L858R)，攜帶EGFR罕見突變(G719X、S768I、L861Q和L747S)的NSCLC病人總生存期(OS)更短，使用EGFR-TKI的有效率也更低。已有研究證實，奧希替尼對G719X、S768I、L861Q和L747S等罕見突變的病人有效[8]。因此，在新版《指南》增添了EGFR S768I、L861Q和(或)G719X突變，這為含有罕見EGFR突變的NSCLC病人提供了更多治療選擇。同時，新版《指南》還指出，當考慮輔助TKI治療用于ⅠB～ⅢA期NSCLC時，應行EGFR突變的分子檢測，并強調初始活檢組織和手術切除組織均可用于基因檢測。EGFR突變NSCLC病人多半在接受TKI治療10～12個月后出現進展，即獲得性耐藥，T790M突變是最常見的耐藥原因，約占60%。新版《指南》建議所有出現進展的病人都進行T790M突變檢測。相對基于血漿的液體活檢，組織活檢的推薦級別更高。此外，原發(fā)和繼發(fā)T790M突變的特點不同。上海市胸科醫(yī)院的一項研究發(fā)現，原發(fā)性T790M組中，病人中位無進展生存時間(PFS)為17個月，顯著長于繼發(fā)性T790M組的10個月；然而繼發(fā)性T790M組的中位OS(50.4個月)卻顯著長于原發(fā)性突變組的29.9個月[9]。(2)ctDNA檢測:當所獲取組織較少時，實驗室應盡最大限度發(fā)揮其檢測價值。新版《指南》指出，必要時可采取血清循環(huán)腫瘤細胞DNA(ctDNA)進行分子檢測，該檢測雖具有較高的特異性，但敏感性低，假陰性率高達30%[10]，因此推薦進行輔助檢測，以提高檢測效率。與組織活檢相比，ctDNA檢測的指導意見尚未出版專門的指南。新版《指南》建議，若初始檢測時樣本量不能滿足現有生物標志物的檢測，可以考慮再次活檢和(或)提取ctDNA進行檢測。

二、治療

1.放化療：此指南對放化療的更新不多。新版《指南》顯示，NCCN成員機構中，有三分之一的病人接受新輔助放化療，另外三分之二接受新輔助化療。而在舊版《指南》中二者治療人群占比均為50%，表明了如今越來越多的病人接受了新輔助化療。新版《指南》同時提到，一項Meta分析證實了加速超分割放療方案可提高病人生存率，通過RTOG 1106隨機研究試驗發(fā)現，基于PET的個體化加速放療劑量強化雖然不能改善整體生存率，但可能改善局部控制。

盡管目前尚未證實立體定向消融放療(stereotactic ablative radiotherapy,SABR)等同于肺葉切除術，但SABR仍取得了良好的原發(fā)腫瘤控制率和總生存率，且優(yōu)于傳統(tǒng)的超分割放療。研究顯示，對經過SABR治療之后出現局部轉移或者局部復發(fā)的早期NSCLC(Ⅰ期，經選擇的淋巴結陰性的ⅡA期)病人，進行密切的隨訪和挽救治療可以顯著延長OS[11]。新版《指南》還將SABR治療的適應證進行了簡化，去掉了小腫瘤以及與胸壁距離所對應的SABR放射劑量。

2.靶向治療：新版《指南》在生物標志物檢測結果中，增添了EGFR S7681、L861Q和(或)G719X突變，針對這些病人，明確了一線化療前發(fā)現的突變，首選阿法替尼或奧西替尼，次選推薦厄洛替尼、吉非替尼或達克替尼；一線化療期間發(fā)現的突變，在完成原計劃的化療，包括維持治療，或中斷目前的化療后，建議給予阿法替尼(首選)、奧西替尼(首選)、厄洛替尼、吉非替尼或達克替尼作為后續(xù)治療。

同時，對于 EGFR 19外顯子缺失和 L858R 突變病人，新版《指南》特別強調了如果治療方案中包含了免疫抑制劑，尤其是當奧西替尼與免疫抑制劑聯(lián)合使用或在其之后使用時，因為這類藥物半衰期很長，臨床醫(yī)生應該時刻關注病人的不良反應。

對于ALK 抑制劑克唑替尼治療后出現進展的病人，除了單發(fā)轉移，其他病人無論有無癥狀，新版《指南》都在阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼的基礎上，加入了勞拉替尼作為后續(xù)治療。作為第三代ALK抑制劑，病人在接受了多種其他ALK抑制劑治療出現耐藥之后，勞拉替尼可能依然有效，并對包括G1202R在內的大多數已知ALK耐藥突變具有作用。同時新版《指南》還推薦通過更加廣泛的血漿或組織的檢測來確定ALK耐藥機制，同時也推薦臨床醫(yī)生在血漿檢測的同時安排活檢，使檢測結果更加準確。

對于ROS1重排陽性的病人，在使用恩曲替尼、克唑替尼和色瑞替尼治療后出現進展，新版《指南》更新了更加詳細的后續(xù)治療方案。同時在一線治療前發(fā)現BRAF V600 陽性的病人，新版《指南》在特定情況下使用的藥物中增添了達拉非尼，并在腳注中建議對于無法耐受達拉非尼+曲美替尼的聯(lián)合用藥的病人，維莫非尼或達拉非尼單藥治療也是一種治療選擇。舊版《指南》在RET重排陽性病人治療中推薦卡博替尼和凡德他尼，此次更新刪去了凡德他尼。

高水平的MET基因擴增作為原始致癌驅動基因已寫入《指南》中的備選基因檢測用藥欄，舊版推薦的藥物是克唑替尼和卡馬替尼，本次更新增加了特泊替尼。在VISION研究Ⅱ期試驗中，隊列A納入了攜帶METex14的病人，隊列B納入了攜帶MET擴增(但未攜帶METex14)的病人，來評估特泊替尼治療MET擴增的NSCLC病人療效，結果表明，整體病人的客觀緩解率(ORR)達到了42%，中位PFS為 4.2個月[12]。

3.免疫治療：此次新版《指南》關于免疫治療的更新不多，在PD-L1表達陽性(≥50%)的病人的治療中更新了一條腳注，即在基因檢測結果還沒有出來時，如若需要開展緊急治療，則可以考慮先予以一個周期的免疫治療。目前，多種不同的PD-L1檢測方法獲得批準，引起了全球范圍內病理學家和腫瘤學家的關注。新版《指南》指出，用免疫組化(IHC)來進行PD-L1表達的檢測已被FDA批準，但無需進行多個IHC測試，因為任何單獨的IHC測試都已在內部進行了此類克隆可比性的驗證。此外，新版《指南》還更新了PD-1/PD-L1單抗治療的禁忌證，即既往和現在處于自身免疫性疾病的活躍期和(或)既往使用過免疫抑制或者現在存在驅動基因突變(包括EGFR19外顯子缺失或L858R突變、ALK重排)。

4.術后輔助治療：對于ⅢA期(T1-2、N2，T3、N1)和ⅢB期(T3，N2)術后切緣陰性的病人，在進行術后輔助治療時，新版《指南》將病人進行了進一步細分，明確指出既往接受過輔助化療的EGFG19外顯子缺失/L858R突變和不能使用含鉑化療的病人可以使用奧西替尼來進行后續(xù)治療。同時新版《指南》還將序貫化療+放療(僅用于N2)更改為序貫化療+放療，即去掉了限定條件。

5.圖像引導下的熱消融治療(IGTA)：新版《指南》增加了對IGTA的推薦。對于IGTA治療的總體原則、治療前評估、適應證(ⅠA期、病灶直徑<3.0 cm、不能耐受手術的NSCLC)、注意事項等給出了詳細的建議。此外，對于出現遠處寡轉移(T1～3、N1、M1b、ⅣA期)的病人，將IGTA作為寡轉移灶除SABR、手術切除外的備選根治手段。同時強調治療前應充分考量IGTA的可行性和安全性?！吨改稀诽貏e提醒，IGTA與手術一樣，治療后也可能發(fā)生氣胸(發(fā)生率18.7%～45.7%)，一次處理多個病灶后該并發(fā)癥尤其常見[13]。

6.初始治療期間的監(jiān)測：舊版《指南》的腳注里強調，在病人初始治療2個周期后應進行反應評估，然后每2～4個周期或有臨床指征的時候對已知疾病部位進行增強或不增強CT檢查，新版《指南》將此處“已知疾病部位”改為“已知高風險的疾病部位”。

結 語

新版《指南》更新對腫瘤病人意義重大，新型藥物使用的后續(xù)問題需要關注，如長期使用后是否會引起耐藥突變，耐藥的機制及應對的策略等。例如在EGFR 20外顯子插入突變中，突變位點可在c-螺旋區(qū)、c-螺旋后環(huán)結構區(qū)，具有高度異質性[14]。不同的突變位點對藥物的敏感性可能不同，因而這需要對受體蛋白結構的進一步了解，進而有助于藥物的研發(fā)及個體化治療。