李善語 張睿 徐佳 康慶林

先天性上尺橈關(guān)節(jié)融合（CRUS）是一種罕見的胚胎期骨分化障礙導(dǎo)致的前臂畸形,患肢肘關(guān)節(jié)X 線片顯示上尺橈關(guān)節(jié)骨性融合。該病可導(dǎo)致前臂旋轉(zhuǎn)受限，同時妨礙手部精細(xì)動作的完成，嚴(yán)重影響患者的日常生活[1-7]。

盡管第一例CRUS 早在1793 年就已被報道，但由于該病較為罕見，其發(fā)病機制尚未闡明，有關(guān)其診治策略的報道也以個案和系列病例研究為主，缺乏明確的診療指南[8-10]。本文擬回顧近年來CRUS 發(fā)病機制的研究進展，并總結(jié)國內(nèi)外CRUS的診治經(jīng)驗。

1 遺傳學(xué)與發(fā)病機制

患兒通常在2～5 歲時被首次診斷為CRUS，但融合骨塊在患兒出生前已經(jīng)形成[5,7]。曾有學(xué)者報道，CRUS 存在常染色體顯性遺傳特性，其外顯率為20%。然而，一項新近的針對非綜合征性CRUS（nsCRUS）的研究認(rèn)為，該病的遺傳特性尚不明確[3,11]。CRUS 患者常伴隨多種骨代謝綜合征，如Poland 綜合征、Holt-Oram 綜合征等，這提示患者骨代謝相關(guān)通路存在缺陷[5,7,12]。近年來，針對骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等信號通路的全外顯子測序（WES）研究正逐步揭示CRUS 的發(fā)病機制。

胚胎第6 周時，肘關(guān)節(jié)周圍軟骨的分化能夠分隔肱骨、尺骨和橈骨，但錯誤的分隔可于胚胎第7 周造成永久性的上尺橈組織橋接，并最終成為骨性或軟骨性連接[5]。Suzuki 等[10]利用WES 對1例CRUS 患者進行研究，證實其鋅指基質(zhì)蛋白2 型（ZMAT2）基因存在從頭合成錯義突變。在斑馬魚胚胎模型中，敲低ZMAT2 基因可導(dǎo)致斑馬魚胚胎背側(cè)化發(fā)育和胸鰭短小畸形，而在敲除ZMAT2 的斑馬魚胚胎中過表達野生型ZMAT2 RNA 和bmp2bRNA 則可完全或部分改善畸形，但過表達突變型ZMAT2 RNA 則不能改善上述畸形，提示ZMAT2 基因可通過促進BMP 信號通路維持動物胚胎前肢的正常發(fā)育。SMAD6 是一類轉(zhuǎn)錄因子，能夠通過競爭結(jié)合受體、促進受體降解和抑制其他轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體功能來抑制BMP 信號通路。Yang 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，部分nsCRUS 患者存在SMAD6 基因的無功能突變，這表明不受抑制的BMP 信號通路不能維持上尺橈關(guān)節(jié)的正常發(fā)育。因此，上游信號改變導(dǎo)致BMP 信號通路異常激活或抑制可能與CRUS 發(fā)病有關(guān)。然而，CRUS 并不都是在患者雙上肢發(fā)生，這提示單側(cè)CRUS 患者的發(fā)病機制可能與其他信號通路受到調(diào)控有關(guān)，未來可針對易感基因的修飾以及與其相互作用的蛋白進一步展開研究。

2 診斷與分型

CRUS 一般可表現(xiàn)為前臂不同程度的旋轉(zhuǎn)受限和鄰近關(guān)節(jié)代償性的活動度增加[3,13-14]。然而，受前臂旋轉(zhuǎn)固定位置、肱橈關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、患者年齡和伴隨綜合征等因素影響，部分CRUS 患者可呈現(xiàn)不典型表現(xiàn)。前臂固定于中立位或輕度旋前位的單側(cè)nsCRUS 患者鄰近關(guān)節(jié)的代償活動有時會掩蓋癥狀，可能造成誤診或漏診。

X 線檢查顯示上尺橈關(guān)節(jié)骨性融合即可明確診斷，有些患者可伴有橈骨干彎曲度增加、橈骨頭畸形和脫位以及尺骨遠端半脫位[7,13，15]。近年來，對綜合征性CRUS 患者亦可采用序列比較基因雜交（aCGH）技術(shù)聯(lián)合單核苷酸多態(tài)性（SNP）分析進行基因診斷[12]。

根據(jù)CRUS 是否存在骨性融合及橈骨頭的位置不同，目前采用的Cleary-Omer 分型可將CRUS分為以下類型：①Ⅰ型，為融合區(qū)無骨性連接，可有軟骨連接，橈骨頭正常；②Ⅱ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭正常；③Ⅲ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭發(fā)育不全伴后脫位；④Ⅳ型，為融合區(qū)存在骨性連接，橈骨頭呈“蘑菇形”伴前脫位[3]。其中，以Ⅲ型CRUS 最為多見。目前尚無研究證實，該分型與前臂畸形程度、功能和治療方案選擇存在相關(guān)性[7]。

3 治療

3.1 非手術(shù)治療

期待療法和功能訓(xùn)練是CRUS 最常用的非手術(shù)治療方案，尤其適合于僅單側(cè)受累、前臂中立位或輕度旋前位固定、不伴或伴有輕度功能障礙的患者。Kepenek-Varol 等[9]報道，1 例拒絕手術(shù)治療的雙側(cè)CRUS 患者在完成10 周的上肢活動、負(fù)重功能訓(xùn)練和穩(wěn)定性訓(xùn)練后雙手精細(xì)活動得到明顯改善。

3.2 手術(shù)治療

隨著對上尺橈關(guān)節(jié)認(rèn)識的深入和手術(shù)技術(shù)的進步，CRUS 的手術(shù)治療手段不斷改進。根據(jù)能否恢復(fù)上尺橈關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)功能，現(xiàn)有的手術(shù)方案可分為兩大類：分離融合區(qū)重建術(shù)和旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)。盡管術(shù)后患肢功能有所改善，但手術(shù)效果仍不能令人滿意，甚至可出現(xiàn)骨筋膜室綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，術(shù)前明確CRUS 的手術(shù)指征十分必要。

3.2.1 手術(shù)指征

CRUS 的手術(shù)指征尚未達成共識。有研究指出，前臂旋前位固定超過60°的患者需要接受手術(shù)治療[2]。三維運動分析研究也證實，前臂旋前位固定超過60°時，患者日?；顒用黠@受限[13]。Cleary 等[3]對CRUS 患者進行上肢功能評分，結(jié)果顯示96%的患者上肢功能僅輕度受限，提示上肢功能與前臂畸形固定的角度不存在相關(guān)性。同時，鄰近關(guān)節(jié)的代償作用僅能部分改善前臂旋前的受限情況，而不能彌補旋后范圍的缺失。該結(jié)果提示，以重建前臂旋轉(zhuǎn)功能為目的的手術(shù)指征應(yīng)基于患肢功能障礙的程度而非前臂旋轉(zhuǎn)固定的角度，并綜合考慮患者的手術(shù)意愿和預(yù)期以及其他醫(yī)學(xué)人文因素[16]。

3.2.2 分離融合區(qū)重建術(shù)

理論上，分離上尺橈關(guān)節(jié)融合區(qū)并重建旋轉(zhuǎn)功能是最理想的術(shù)式。但早期文獻報道，該類手術(shù)因不能阻止術(shù)后分離區(qū)再融合而未得到廣泛認(rèn)可[17]。在分離融合區(qū)的基礎(chǔ)上，Kanaya 等[18]增加了橈骨近端截骨復(fù)位橈骨頭、重建上尺橈關(guān)節(jié)周圍軟組織和游離移植上臂復(fù)合軟組織填充融合區(qū)等方法，可使除Cleary-Omer Ⅲ型外的CRUS 患者前臂旋轉(zhuǎn)功能獲得明顯改善，此即為Kanaya 術(shù)。Sakamoto 等[19]對Kanaya 術(shù)進行改良，將橈骨截骨位置改為橈骨中段，采用該方法治療2 例Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者，術(shù)后前臂旋轉(zhuǎn)范圍均可達80°，長期隨訪結(jié)果顯示療效較好，且無并發(fā)癥發(fā)生。Tsumura 等[20]對Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者的前臂畸形行計算機斷層掃描（CT）三維重建，為不同患者定制橈骨截骨導(dǎo)板，對截骨后前臂旋后仍受限的患者則加行尺骨旋轉(zhuǎn)截骨和肱二頭肌腱轉(zhuǎn)位，并利用骨間后動脈穿支筋膜瓣填充分離的融合區(qū)。該技術(shù)可避免顯微操作，使Kanaya 術(shù)更精準(zhǔn)、簡便。盡管該技術(shù)不能重建尺骨橈切跡，容易引起橈骨頭習(xí)慣性脫位，但術(shù)后患者前臂旋后可達60°。然而，長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，Kanaya 術(shù)后10 年患肢前臂旋后范圍有平均16°的縮減，其原因可能是骨間膜與上尺橈關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮、橈骨頭增生引起的前臂旋轉(zhuǎn)卡壓或旋后肌群失用萎縮[21]。

3.2.3 旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)

旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)約占所有CRUS 手術(shù)治療的90%。該類手術(shù)通過前臂截骨矯正旋轉(zhuǎn)畸形，并使用石膏、克氏針、髓內(nèi)釘和鋼板等不同方法將前臂固定于功能位，以改善前臂功能。

早期文獻報道，融合區(qū)截骨會因CRUS 本身軟組織攣縮和術(shù)中軟組織廣泛剝離而導(dǎo)致患肢術(shù)后出現(xiàn)骨筋膜室綜合征、神經(jīng)血管危象和骨不連[7]。近年來，為避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，學(xué)者們對旋轉(zhuǎn)截骨平面的選擇不斷進行改進。Shingade 等[22]對36 例平均旋前56.3°的CRUS 患者在距融合區(qū)1 cm 處行尺骨截骨、在遠端骨干-干骺端移行區(qū)行橈骨截骨，并在旋后20°～30°范圍內(nèi)以長臂石膏管固定5～9 周，術(shù)后隨訪時基本達到預(yù)期功能位，其Jebsen-Taylor 手功能測試評分明顯改善。Bishay[23]在此基礎(chǔ)上加用髓內(nèi)針與石膏聯(lián)合固定前臂，發(fā)現(xiàn)14 例患肢均達到預(yù)期固定角度，功能顯著改善。Hwang 等[24]比較在術(shù)中加用髓內(nèi)釘固定尺骨與單純石膏管型固定治療CRUS 的療效，發(fā)現(xiàn)兩種方式在前臂旋轉(zhuǎn)角度改善、肘關(guān)節(jié)功能評分等方面均無顯著差異。Satake 等[25]治療CRUS 時僅在旋前圓肌止點處行橈骨截骨以矯正前臂旋前畸形，并通過腕關(guān)節(jié)代償使手掌旋后90°位后用石膏管型固定，長期隨訪結(jié)果顯示前臂平均固定角度可由術(shù)前51.3°改善至術(shù)后4°，且無神經(jīng)血管并發(fā)癥發(fā)生。

目前對CRUS 患者行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后前臂最佳固定角度存在爭議。早期學(xué)者認(rèn)為，對雙側(cè)CRUS行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后，慣用手前臂應(yīng)固定于30°～45°旋前位，非慣用手前臂則應(yīng)固定于20°～35°旋后位；對單側(cè)CRUS 行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)后，患側(cè)前臂應(yīng)固定于10°～20°旋后位，以形成雙上肢活動范圍的優(yōu)勢互補[1]。另有研究認(rèn)為，慣用手前臂應(yīng)固定于0°～20°旋前位，非慣用手前臂則應(yīng)固定于0°～20°旋后位[23]。Pei 等[26]提出，雙側(cè)CRUS 行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)治療時，前臂均應(yīng)固定于旋后0°～20°，旋后位則應(yīng)滿足使用鍵盤、端碗、觸摸頭部后方和洗漱等日常活動。

橈骨旋前角（RPA）是指在屈肘70°～90°狀態(tài)下攝前臂正位X 線片時尺、橈骨干所在直線成的最大夾角。Liu 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CRUS 患者的RPA與融合骨塊的縱向長度呈正相關(guān)，對RPA 較大的患者行旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)比Kanaya 術(shù)獲益更大，因為這些患者橈骨弓的病理性彎曲不易被截骨糾正。

3.2.4 Ilizarov 技術(shù)

對前臂旋轉(zhuǎn)畸形角度過大的CRUS 患者，應(yīng)用Ilizarov 技術(shù)逐步矯正可有效避免過度牽拉引起的急性神經(jīng)血管損傷[6,27]。同時，使用外固定支架能夠避免術(shù)中暴露和牽拉導(dǎo)致血管神經(jīng)損傷的風(fēng)險，保護了軟組織的完整性，更加安全和微創(chuàng)，且可根據(jù)患者自身習(xí)慣選擇合適的前臂固定位置[4,28]。然而，除非手術(shù)切除融合區(qū)，脫位的橈骨頭無法復(fù)位。Bolano[4]首次報道1 例前臂旋前150°行融合區(qū)截骨聯(lián)合Ilizarov 技術(shù)矯正旋轉(zhuǎn)畸形的CRUS 患者，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后功能恢復(fù)良好，僅發(fā)生暫時的釘?shù)栏腥?。此后，Rubin 等[28]對4 例前臂旋前超過90°的Cleary-Omer Ⅲ型CRUS 患者行Ilizarov 外固定術(shù)與融合區(qū)截骨術(shù)，前臂旋轉(zhuǎn)畸形平均矯正115°，其中2 例患者由于首次矯正角度過大，出現(xiàn)神經(jīng)失用，恢復(fù)至初始前臂角度隨即好轉(zhuǎn)。

3.2.5 橈骨頭切除

Cleary-Omer Ⅳ型CRUS 患者的橈骨頭可因長期前脫位而失去肱骨小頭的限制，從而發(fā)生異形生長，最終導(dǎo)致晚發(fā)的肱橈關(guān)節(jié)交鎖和肘關(guān)節(jié)屈曲受限，為改善上述功能，橈骨頭切除或置換不可 避 免[29-30]。VanHeest 等[29]對4 例Cleary-Omer Ⅳ型CRUS 患者行期待療法，患者平均在治療7.3 年后出現(xiàn)肘關(guān)節(jié)活動受限，最終通過切除畸形的橈骨頭解除其機械遮擋并改善其肘關(guān)節(jié)功能。融合區(qū)的存在保證了切除橈骨頭后前臂的穩(wěn)定性。也有研究認(rèn)為，對有橈骨頭脫位的成年CRUS 患者，需要切除橈骨頭和融合區(qū)橈骨干，并用闊筋膜張肌游離移植物填充橈骨頭的空缺，但該方法的療效有待進一步研究證實[31]。

4 結(jié)語

CRUS 是一種罕見的前臂胚胎發(fā)育畸形，前臂固定、旋轉(zhuǎn)受限可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。CRUS 的發(fā)病機制尚不明確，但現(xiàn)有證據(jù)表明可能與BMP 信號通路的上游信號異常有關(guān)。迄今為止，CRUS 的手術(shù)指征仍存爭議，須綜合考慮患肢功能受限程度、畸形程度、患者年齡和手術(shù)預(yù)期等因素做出判斷。常用的手術(shù)方式包括分離融合區(qū)重建術(shù)、旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)和Ilizarov 技術(shù)等，各有利弊。隨著篩檢手段的進步和手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，CRUS 的早期診斷與治療效果將會逐步改善。