雷小維 綜述 張利莉 審校

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科（重慶 400010）

代謝相關性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的患病率逐年上升，引起了廣泛關注。根據(jù)目前世界衛(wèi)生組織的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）劃分標準，可以將患者分為肥胖、超重、正常三類，非亞洲人的標準為：BMI＜25kg/m2為正常，25kg/m2≤BMI ＜30kg/m2為超重，BMI ≥30kg/m2為肥胖；亞洲人的標準為：BMI＜23kg/m2為正常，23kg/m2≤BMI ＜27.5kg/m2為超重，BMI≥27.5kg/m2為肥胖[1]。本文將MAFLD 的非亞洲人群正常BMI 定義為BMI＜25kg/m2，MAFLD 的亞洲人正常BMI 為BMI＜23kg/m2。目前，BMI 正常的MAFLD 患者約占總MAFLD 人口的19.2%，一般人群中BMI 正常的MAFLD 患病率約為5.1%，BMI正常人群中的MAFLD患病率約為10.6%[2]?？梢夿MI正常MAFLD的發(fā)病率并不低，但卻未受到相應的重視。同時BMI正常的MAFLD在心血管等并發(fā)癥甚至死亡等方面的風險均不低，因此應當對BMI 正常人群MAFLD的發(fā)生發(fā)展給予更多關注。本文就BMI正常的MAFLD患者的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和預后等方面的特點進行綜述，以期為個體化MAFLD治療提供新的思路。

1 風險因素和病理生理機制特點

BMI正常或肥胖的MAFLD患者在胰島素抵抗、脂肪因子方面未發(fā)現(xiàn)明顯差別。BMI正常的MAFLD患者常表現(xiàn)為體重正常，但有研究發(fā)現(xiàn)在MAFLD進展過程中，BMI正常的患者體重增加幅度甚至大于肥胖患者[3]。BMI 正常的MAFLD 患者身體脂肪比例常高于正常的人，一項研究顯示脂肪質(zhì)量與無脂肪質(zhì)量比（Fat mass to fat-free mass ratio，F(xiàn)M/FFM）比率每增加1 個標準差，非肥胖男性發(fā)生MAFLD 風險約增加0.55 倍，非肥胖女性約增加0.42 倍[4]。一方面，BMI正常的MAFLD患者表現(xiàn)為中心性肥胖，內(nèi)臟脂肪比例增加。相同的BMI，亞洲人的內(nèi)臟脂肪比例高于其他人群[5]。所以雖然亞洲人體重指數(shù)較低，但代謝綜合征和MAFLD的患病率仍較高[6-7]。另一方面，其還可以表現(xiàn)為肌少癥和骨骼肌質(zhì)量減少，但脂肪比例上升[8]。一項來自韓國的10年回顧性隊列研究顯示，肌肉質(zhì)量減少與非肥胖受試者的MAFLD 發(fā)生顯著相關，與肥胖受試者無明顯相關[9]。

在飲食與生活方式方面，BMI正常的MAFLD患者除了具有與肥胖MAFLD 患者相似的高熱量、高糖（BMI 正常的患者中高果糖飲料和食物尤其突出）、高脂肪（主要為飽和脂肪和反式脂肪）、高動物蛋白等飲食特點和久坐生活方式外[10-11]，BMI 正常的MAFLD 患者視黃醇攝入量比正常人少，膽固醇攝入量比肥胖患者高，多不飽和脂肪酸攝入量比肥胖患者低[12]。高動物脂肪攝入量是肥胖人群患MAFLD的獨立預測因素，碳水化合物攝入能量百分比是非肥胖人群MAFLD 的獨立預測因素，每周低于2 h中等強度的體力活動水平在2種人群中均為獨立預測因素[13]。

腸道微生物對MAFLD 的發(fā)生發(fā)展也具有重要作用[14]。一項納入了171 名經(jīng)活檢證實MAFLD 的亞洲患者及31名非MAFLD對照者的研究發(fā)現(xiàn)，BMI正常的患者和超重/肥胖患者腸道中的優(yōu)勢菌群不同，腸道微生物群變化可以影響MAFLD 嚴重程度，而這種關聯(lián)在BMI 正常的MAFLD 中更為顯著。同時，僅在非肥胖MAFLD患者中觀察到：隨著MAFLD的進展，韋氏菌科和腸桿菌科逐漸富集，而乳球菌科逐漸減少，韋氏菌科和腸桿菌科與乳酸菌科呈負相關，總膽汁酸水平以及糞便樣本中的丙酸鹽水平隨著纖維化嚴重程度的增加而升高，這意味著優(yōu)勢菌群的差異以及這種細菌之間的相互作用可能通過影響膽汁酸代謝對非肥胖患者發(fā)病和進展起特定作用[15]。

遺傳因素在MAFLD的發(fā)生發(fā)展中有重要地位，跨膜6 超家族成員2（TM6SF2）、含Patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)3（PNPLA3）、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）、膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域7（MBOAT7）、PEMT都可能與BMI 正常的MAFLD 有關[16-18]。PNPLA3 的rs738409G等位基因可獨立于胰島素抵抗和肥胖、血脂異常等代謝共病作用于脂肪肝，一項來自香港的納入了911名社區(qū)受試者的研究發(fā)現(xiàn)PNPLA3的rs738409G等位基因在BMI 正常的患者中比例高于肥胖MAFLD患者（78.4%vs.59.8%）[19]。但BMI 正常患者的代謝情況不比肥胖患者差，可能與該基因可通過與環(huán)境因素和其他基因變異的相互作用來調(diào)節(jié)自身對MAFLD 的影響有關。但近期一項包括來自意大利、英國、西班牙和澳大利亞的共1 339名經(jīng)活檢證實MAFLD的受試者的研究顯示該基因在BMI 正常MAFLD 和超重/肥胖MAFLD 中無明顯差異，考慮可能與環(huán)境因素、生活方式、不同種族的實際脂肪比例差異等均有關。

2 臨床特征及預后

BMI正常的MAFLD患者多數(shù)無特殊表現(xiàn)，常通過影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者可能有疲勞、腹部脹滿不適等非特異性不適。大多數(shù)研究中BMI 正常的MAFLD 人群中男性發(fā)病略占優(yōu)勢[20]，BMI 正常的患者發(fā)病年齡比肥胖患者低[21]。一項納入669名活檢證實的MAFLD患者的意大利研究發(fā)現(xiàn)，BMI正常的患者平均年齡為46歲，而超重或肥胖患者的平均年齡約為49歲[22]。MAFLD患者的體重、腰圍、血脂、血壓、血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、肝酶、IR指數(shù)通常高于BMI健康對照者，隨著肝臟損害加深，還常出現(xiàn)鐵蛋白升高[23-24]。一項大型薈萃分析顯示，BMI 正常的MAFLD 患者發(fā)生高血壓、高甘油三酯、2型糖尿病、代謝綜合癥的風險（odds ratio，OR）約為未患病BMI正常人群的2.64、5.89、5.29、5.43倍[25]。BMI正常的MAFLD患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、IR指數(shù)、血壓、血脂比肥胖患者低，薈萃分析發(fā)現(xiàn)BMI正常的MAFLD患者約有12.0%的人患2型糖尿?。ǔ鼗蚍逝值幕颊呒s為43.0%）[6]。Zou 等[25]分析發(fā)現(xiàn)BMI正?；颊甙l(fā)生高血壓、高甘油三酯、代謝綜合癥的OR 約為肥胖患者的0.60、0.64、0.32 倍。但BMI 正常的患者血紅蛋白高于肥胖患者，并且血紅蛋白水平是BMI正常MAFLD患者的NASH嚴重程度的獨立預測因子[26]。巴西一項研究也發(fā)現(xiàn)血紅蛋白是BMI 正常的MAFLD纖維化≥2級的唯一獨立預測因子，意味著或許血紅蛋白可能成為BMI正常的患者預測組織學嚴重程度的一項指標[27]。

非肥胖MAFLD與肥胖MAFLD的組織學譜都包括單純脂肪變性、肝細胞氣球樣變、小葉炎癥等[28]。在初始狀態(tài)，BMI正常的MAFLD患者的組織學特征往往比肥胖患者輕，MAFLD活性評分更低[29]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)BMI正常的MAFLD中約25.1%存在顯著小葉炎癥，而肥胖患者約為35.5%，另一項意大利的研究中BMI正常的MAFLD患者發(fā)生纖維化≥2級、脂肪性肝炎者均約為17.5%，而在超重或肥胖患者分別約為40.0%、42.0%[22]。但這并不意味著BMI 正常的MAFLD 患者有更好的臨床結(jié)局，有縱向研究顯示其晚期纖維化、嚴重肝損傷、肝硬化的患病率更高[30-31]，一項納入了24個國家或地區(qū)的93 項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，BMI 正常的MAFLD患者中3.0%發(fā)生了肝硬化，而肥胖MAFLD患者有2.0%發(fā)生了肝硬化。既往認為BMI正常的患者遠期預后可能更好，但近期研究發(fā)現(xiàn)BMI 正常的患者可能比BMI不正常的患者肝外并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率更高[30,32-33]。BMI 正常的或非肥胖非酒精性脂肪性肝病人群中，心血管疾病發(fā)病率為1.87%（肥胖患者為0.24%），全因死亡率為1.21%（肥胖患者為0.75%），心血管相關死亡率為0.4%（肥胖患者為0.24%），肝臟相關死亡率為0.41%（肥胖患者為0.24%）[2]。可見BMI 正常的MAFLD患者有可能比超重或者肥胖的MAFLD患者預后更差，BMI正常的MAFLD患者應當?shù)玫礁嘀匾?，盡早開始治療。

3 治療

有研究顯示，改善MAFLD 過程中，非肥胖患者的體重減輕幅度小于肥胖患者[3]。通過改善生活方式，超重/肥胖MAFLD患者體重降低7%～10%即可達到組織學改善及全身獲益[34]，而BMI 正常的MAFLD 患者減重小于7%就可能達到組織學及全身獲益。減重可通過飲食調(diào)整及增加體力活動來實現(xiàn)。改善飲食可以從降低膽固醇、碳水化合物比例，將飽和脂肪酸改為不飽和脂肪酸，增加纖維素攝入，補充微量營養(yǎng)素等方面著手[35-36]。調(diào)整飲食的同時應增加體力活動。一項納入209名患者的橫斷面研究顯示，體力活動可增加骨骼肌質(zhì)量，從而改善肌肉減少癥和肌肉/脂肪組織質(zhì)量比，通過降低胰島素抵抗來促進BMI正常的個體的代謝健康[37-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，飲食控制和增加體力活動甚至可以在部分患者總體體重未發(fā)生變化的情況下改善肝脂肪變性。在生活方式改善的基礎上，可根據(jù)疾病活動程度適當應用藥物治療，BMI 正常的患者藥物治療與超重/肥胖患者無明顯差別[39-40]。

4 小結(jié)

BMI 正常人群的MAFLD 患者雖然代謝綜合癥發(fā)病率似乎比肥胖患者低，但其長期預后可能更差。對BMI正常人群的MAFLD患者，應積極改善生活方式和減重，提高骨骼肌質(zhì)量。具有合并癥或已發(fā)生脂肪性肝炎的患者，應改善代謝紊亂以及進行相應的保肝抗炎治療，以期達到組織學及全身獲益，進而改善患者的長期預后。

（利益沖突：無）