王葉鵬，夏黎明

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

肺癌是肺部的一種原發(fā)性惡性腫瘤，大部分起源于支氣管黏膜上皮，其次為肺泡上皮。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計報告，2020發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外肺癌的死亡率和發(fā)病率仍居于各大癌種之首[1]?，F(xiàn)如今伴隨著吸煙、灰塵和各類環(huán)境因素、生活方式的潛移默化，世界列國尤其是工業(yè)發(fā)展迅速的國家，其肺癌發(fā)病率和死亡率不斷增長，而這其中絕大多數(shù)都是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），并且大多數(shù)NSCLC患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便處于疾病的終末期，已經(jīng)失去了運用根治性手術(shù)切除病灶的機會。此時，化療是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一種主要治療手段，但因其藥物毒副反應(yīng)極大地影響著預(yù)后，最終不僅療效甚微，患者也無法耐受。因此，如何在降低化療藥物毒副反應(yīng)的同時，還可進(jìn)一步提高晚期NSCLC患者化療效果，當(dāng)前國內(nèi)外的腫瘤專家們一直在堅持不懈地努力研究，并且獲取了相應(yīng)的進(jìn)展。近年來，大量研究表明中醫(yī)藥在臨床腫瘤疾病治療中，其獨特的“增效減毒”取得顯著效果[2]。本次通過觀察口服自擬益肺方湯劑輔助一線化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，報道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參考《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018年版）》[3]，根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)性體征、影像學(xué)檢查結(jié)果（CT、MRI、PET-CT），并且經(jīng)由細(xì)胞學(xué)和/或病理學(xué)證明為腺癌或鱗癌，其分期為Ⅲb-Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌患者；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，證型所屬氣陰兩虛，主要癥狀：口干咽燥、氣短喘促、神疲乏力；次要癥狀：盜汗或自汗、面色?白、咳嗽痰少、舌淡薄、脈細(xì)弱或沉等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上文所述診斷標(biāo)準(zhǔn)且驅(qū)動基因為陰性；年齡18～80歲，至少具有1個腫瘤病灶可供此研究進(jìn)行客觀評價；卡式評分（KPS評分）不＜60分，預(yù)期生存期》6個月；簽署知情同意書，依從性好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 化療禁忌癥；嚴(yán)重心肝腎功能衰竭；合并嚴(yán)重感染者；精神疾病不能配合者；孕婦或妊娠婦女。

2 一般資料

80 例晚期 NSCLC 患者被納入本研究中，源于 2020 年 11月-2021 年 11月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院患者，隨機分為2組各40例。其中觀察組（中藥+化療）40例，男26例，女14例；年齡37～70歲，平均（59.25 ±8.07）歲；鱗癌15例，腺癌25例；Ⅳ期22例，ⅢC期10例，ⅢB期8例。對照組（化療）40例，男24例，女16例；年齡35～75歲，平均（58.45±8.61）歲；鱗癌17例，腺癌23例；Ⅳ期23例，ⅢC期12例，ⅢB期5例。2 組病患年齡、性別、臨床分型、病理細(xì)胞學(xué)分型等基線資料對比，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 對照組 予GP方案：第1天分別靜脈滴注1000mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105，1.0g/支）和75mg/m2順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，30mg/支），第8天再次靜脈滴注1000mg/m2吉西他濱，21d為1個治療周期。

3.2 觀察組 在對照組的化療基礎(chǔ)上口服自擬益肺方湯劑，具體組方藥物有：百合、黃芪、瓦楞子、鱉甲各20g，山藥、麥冬、太子參、南沙參、白術(shù)、石見穿、白花蛇舌草各15g，雞內(nèi)金 10g，桔梗 12g，甘草 6g；隨證加減，失眠加遠(yuǎn)志、煅龍骨各15g；咯血加三七粉6g；痰黏難咳加半夏、浙貝母各15g；胸痛加延胡索10g，郁金15g。處方中藥全部來自于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房，湯劑由醫(yī)院智能煎藥中心代煎，1劑/d，水煎至300 mL，早晚分服150ml，自化療第1天開始服用，連續(xù)服用21d。2組均治療4個化療周期。

4 觀察指標(biāo)

參照RECIST1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，按CR、PR、SD、PD對近期療效進(jìn)行評定；中醫(yī)證候療效評價將主要癥狀（氣短喘促、口干咽燥、神疲乏力）和次要癥狀（盜汗或自汗、面色晄白、咳嗽痰少）根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度4個等級分別計為0、2、4、6分和0、1、2、3分，療效評價用治療前后分?jǐn)?shù)差值占治療前的百分比表示，顯效：分?jǐn)?shù)減少≥70%；有效：分?jǐn)?shù)減少＜70%，≥30%；無效：分?jǐn)?shù)減少＜30%；按照卡氏功能狀態(tài)評分（KPS 評分）評估患者治療前后的生活質(zhì)量，滿分為 100 分，10 分為1個等級，生活質(zhì)量與分?jǐn)?shù)成正比；化療前、后進(jìn)行安全性指標(biāo)檢測，包含血常規(guī)、肝腎功能、糞常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖等，并記錄化療期間的不良反應(yīng)（包括肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少和骨髓抑制）。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，其中計量資料服從正態(tài)分布用（±s）表示，采用t檢驗，用百分率表示的計數(shù)資料則采用卡方檢驗或秩和檢驗。當(dāng)P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組中醫(yī)證候改善比較

觀察咳嗽、咯痰、咯血、胸悶氣喘、疼痛、疲乏無力等臨床癥狀，觀察組緩解有效率為87.5%，高于對照組的62.5%（Z=-2.133，P=0.033），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組中醫(yī)證候改善比較

2 2組實體瘤療效評價比較

經(jīng)過治療4個周期以后，在實體瘤控制方面觀察組和對照組無較大差異，沒有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.680，P=0.496），見表2。

表2 2組實體瘤療效評價比較

3 2組治療前后KPS評分對比

2組治療后生活質(zhì)量評分較治療前升高，且觀察組治療后生活質(zhì)量評分高于對照組（t=-7.165，P=0.000），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 2組治療前后KPS評分比較（±s）

表3 2組治療前后KPS評分比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 40 72.50±4.95 82.05±5.06對照組 40 70.70±5.04 73.78±5.27

4 2組患者不良反應(yīng)比較

對于胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞減少發(fā)生率，觀察組分別為35.0%和15.0%，對照組分別為77.5%和37.5%，觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較

討論

晚期非小細(xì)胞肺癌是國內(nèi)外發(fā)病率和死亡率居首位的一種常見惡性腫瘤，現(xiàn)如今，隨著腫瘤治療的不斷研究發(fā)展，治療手段越來越多樣化，其中靶向治療和免疫治療開辟了一片新的治療領(lǐng)域[5]，這從根本上轉(zhuǎn)變了對于晚期NSCLC病患的治療。相關(guān)研究表明靶向治療顯著延長了驅(qū)動基因陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期[6-7]，免疫治療也正在慢慢普及，給部分患者帶來福音，而對于驅(qū)動基因陰性患者，根據(jù)指南，目前化療仍是不可或缺的手段，而且對于靶向治療失敗后的驅(qū)動基因陽性患者而言，也是其重要選擇[8]。在GP化療方案中，吉西他濱和順鉑兩種藥物的協(xié)同增效作用能有力地破壞癌細(xì)胞所需要的DNA動能，抑制復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，使臨床癥狀得到緩解[9-10]，但化學(xué)治療會產(chǎn)生諸多副反應(yīng)使患者很大程度上沒法耐受，極大的影響著預(yù)后。因此就如何提高化療療效和降低毒副作用這一難題，國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域?qū)＜也粩嚅_展眾多研究。而中醫(yī)藥在協(xié)同化療“增效減毒”方面具有其獨特的優(yōu)勢，可有助于改善患者預(yù)后，提高其生活質(zhì)量[2]。

中醫(yī)藥在治療肺癌上不僅歷史年限久遠(yuǎn)，而且取得了相應(yīng)的成就[11]。祖國醫(yī)學(xué)把肺癌歸屬于“積聚”“肺積”范疇，認(rèn)為肺癌系由種種因素共同作用致病的結(jié)果，并非一時之就。肺為人體嬌嫩之臟，比較容易受外邪侵犯，其又主一身之氣，如若受邪，宣降受累，氣機不升，則三焦運化失常，致痰淤內(nèi)生，痰瘀久留不去，易生變證[12]。臨床實踐中，朱良春教授[13]認(rèn)為正氣虧虛是肺癌發(fā)生之根本，其中氣虛、陰虛又更為多見；國醫(yī)大師周仲瑛教授[14]提出了“癌毒”理論，其認(rèn)為癌邪為患，必挾毒損素體正氣，“癌毒”是貫穿肺癌辨證論治每個階段的核心。肺癌發(fā)病以素體正氣虧虛，精血損耗，臟腑陰陽失調(diào)為基，致使內(nèi)生痰、濕、瘀，久而成積，郁而化熱，釀生癌毒，進(jìn)一步耗傷正氣，其病性為本虛標(biāo)實，虛實夾雜之證。對于肺癌的臨床證型雖眾說紛壇，但在晚期非小細(xì)胞肺癌形成和發(fā)展過程中，氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)始終貫穿[15]。因此，可遵《醫(yī)宗必讀》積聚篇，治療晚期非小細(xì)胞肺癌以扶正祛邪為基本治療原則，扶正以益氣養(yǎng)陰為主，佐清熱兼解毒散結(jié)以助祛邪[16]。

本研究中自擬益肺方就是針對本病主要病機特點組方而成。方中百合、麥冬、太子參、南沙參四味中藥性微寒、味甘，四藥合用，主入肺經(jīng)，具備潤肺滋陰之功；生黃芪、白術(shù)、山藥、雞內(nèi)金四藥配伍主入脾經(jīng)，益氣健脾，體現(xiàn)培土生金之法；白花蛇舌草性味苦寒，清化療藥物之熱毒，鱉甲具清虛熱之功，配伍瓦楞子、石見穿解毒散結(jié)；桔梗宣肺祛痰，以助氣機升降，甘草用以調(diào)和諸藥，全方眾藥合用體現(xiàn)出益氣養(yǎng)陰、清熱兼解毒散結(jié)之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)生黃芪、白術(shù)、山藥等中藥提取物中含有可以加速癌細(xì)胞凋亡、抑制其生長，增強機體免疫力等作用的有效成分[17]。白花蛇舌草、石見穿等中藥性味微苦、寒，能夠抗炎殺菌，并且可以使腫瘤血管內(nèi)皮凋亡，從而使癌細(xì)胞增長緩慢，有著非?？捎^的效果[18]。該研究中，中藥益肺方聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示可改善患者臨床證候，并且相對于對照組，觀察組臨床證候改善更明顯（P＜0.05）；其KPS評分較治療前提高更明顯，并且顯著高于對照組，差異具有可比性（P＜0.05），表明在患者化療過程中輔以口服中藥益肺方，生活質(zhì)量能得到更有效的改善；同時，口服中藥益肺方還可明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕化療藥物的毒副作用。該研究尚有不足之處。首先本次研究所納樣本量比較少，后期尚需更大的樣本量來進(jìn)行臨床隨機對照研究；其次對照組應(yīng)該設(shè)計中藥安慰劑作為空白對照，排除安慰劑效應(yīng)帶來的誤差，方能更嚴(yán)謹(jǐn)。

綜上，益肺方聯(lián)合化療治療晚期NSCLC能緩解患者的臨床癥狀，提高其生命質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕化療藥物帶來的毒副作用，可為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC提供參考。