王如德 高媛

臨沂市疾病預(yù)防控制中心，山東 臨沂 276000

預(yù)防接種是有效預(yù)防控制乃至消滅某些傳染病最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段。在預(yù)防接種后發(fā)生的懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)或事件，稱為疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》明確了AEFI調(diào)查診斷主體，而《預(yù)防接種異常反應(yīng)鑒定辦法》對異常反應(yīng)調(diào)查診斷結(jié)論持不同異議的，作出了鑒定之規(guī)定。但是，目前對調(diào)查診斷結(jié)論的質(zhì)量控制缺乏指引，其結(jié)論的法律效力或因司法介入而備受質(zhì)疑。本研究擬對臨沂市2020—2021年報(bào)告的43例屬于和不排除的新冠病毒滅活疫苗（簡稱新冠疫苗）異常反應(yīng)調(diào)查診斷依據(jù)和結(jié)論進(jìn)行審核評價(jià)，并探索構(gòu)建異常反應(yīng)調(diào)查診斷質(zhì)量評估指引。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2020年10月15 日—2021年12月31日報(bào)告的43例屬于和不排除的新冠疫苗異常反應(yīng)個(gè)案數(shù)據(jù)，往年度部分監(jiān)測指標(biāo)來源于中國免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)AEFI信息管理系統(tǒng)，新冠疫苗接種數(shù)據(jù)來源于中國免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)預(yù)防接種管理系統(tǒng)，同時(shí)收集相應(yīng)調(diào)查報(bào)告及其診斷書。

1.2 審核標(biāo)準(zhǔn)定義

1.2.1 預(yù)防接種異常反應(yīng) 使用合格的疫苗在規(guī)范接種過程中或者接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯(cuò)的藥品不良反應(yīng)，稱為預(yù)防接種異常反應(yīng)［1］。

1.2.2 調(diào)查診斷結(jié)論審核標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)流行病學(xué)病因推斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，結(jié)合實(shí)際，組織相關(guān)專家采用集體討論方式擬定審核標(biāo)準(zhǔn)，對43例接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷依據(jù)和結(jié)論進(jìn)行審核評價(jià)。

1.2.2.1 審核調(diào)查診斷結(jié)論 ①依據(jù)充分且排除其他（誘）發(fā)病因素的；②依據(jù)充分但未排除（誘）發(fā)病因素的；③依據(jù)不充分但排除其他（誘）發(fā)病因素的；④依據(jù)不充分且未排除（誘）發(fā)病因素的。

1.2.2.2 判斷不充分的條件 在臨床診斷明確，僅有接種先后的時(shí)間關(guān)系條件下，滿足下列條件之一的：①某過敏反應(yīng)超過疫苗或疾病最長潛伏期的，又無新舊文獻(xiàn)支持的；②起病方式和病程不符合疫苗接種后的過敏反應(yīng)特點(diǎn)；③在無實(shí)驗(yàn)室或輔助檢查證據(jù)情況下，臨床癥狀體征或病理發(fā)展符合現(xiàn)階段下某病因的生物學(xué)規(guī)律或疾病自然史；④接種疫苗前1～2周有明確感染史的；⑤有其他病因感染依據(jù)的；⑥有密切關(guān)聯(lián)的既往病史；⑦未明確排除病毒、細(xì)菌、支原體感染或藥物、遺傳、外環(huán)境等因素影響的。

1.2.2.3 判斷充分的條件 臨床診斷明確，疫苗作用于機(jī)體在最短和最長潛伏期內(nèi)發(fā)病，其起病方式、病程、臨床癥狀、體征或病理發(fā)展應(yīng)符合過敏反應(yīng)的特點(diǎn)，明確排除疫苗以外的其他可能的病因或影響因素；或提供病原學(xué)、病理或尸檢結(jié)果、影像學(xué)及血清學(xué)證據(jù)之一的。

1.2.2.4 未排除其他感染因素的病歷或調(diào)查報(bào)告中出現(xiàn)下列情況，可視為未排除疫苗以外的其他影響因素。①接種1～3周前的上呼吸道或腸道感染史；②既往疾病史與臨床診斷疾病有關(guān)；③藥物過敏史或過敏體質(zhì)；④其他已知的可能（誘）發(fā)病因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Execel 2010建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比和率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2017—2021年常規(guī)免疫疫苗與新冠疫苗報(bào)告AEFI情況

2020年10月15 日—2021年12月31日，全市新冠疫苗一般反應(yīng)和異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率分別為8.77 8/10萬、0.16 5/10萬；與既往年度常規(guī)免疫疫苗報(bào)告的異常反應(yīng)發(fā)生率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=253.271，P＜0.001）見表1。報(bào)告的43例新冠疫苗異常反應(yīng)中，屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)19例，報(bào)告發(fā)生率0.07 3/10萬；不排除的預(yù)防接種異常反應(yīng)24例，報(bào)告發(fā)生率0.09 2/10萬。

表1 新冠疫苗與既往常規(guī)免疫疫苗接種AEFI報(bào)告情況

2.2 3～17歲與18歲及以上人群各劑次異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率

男性16例，女性27例，性別比為1∶1.69。18歲及以上和3～17歲分別35例、8例，各占81.40%、18.60%。接種第1、2針發(fā)生異常反應(yīng)的分別為25例、15例，接種第1、2針均發(fā)生異常反應(yīng)的3例。3～17歲與18歲及以上人群第1針報(bào)告發(fā)生率（χ2=0.260，P=0.610）和第2針報(bào)告發(fā)生率（χ2=1.167，P=0.280）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 3～17歲與18歲及以上人群各劑次異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率情況

2.3 異常反應(yīng)病例首發(fā)癥狀就診情況

43例中，接種時(shí)間與首發(fā)癥狀時(shí)間間隔最短1 min，最長41 d。其中，30 min以內(nèi)出現(xiàn)癥狀的4例，30 min～24 h的21例，24 h～5 d的13例，5～15 d的3例，≥15 d的2例；以24 h以內(nèi)居多，占48.84%。首發(fā)癥狀至首次就診時(shí)間的平均間隔為5.42 d，最短當(dāng)天就診，最長46 d。其中，24 h內(nèi)就診的14例，1～5 d就診的16例，5～10 d就診的7例，10～15 d就診的2例，≥15 d就診的4例；5 d以內(nèi)就診的占69.77%。

43例報(bào)告時(shí)間與首發(fā)癥狀時(shí)間間隔平均32.63 d，最短0 d，最長138 d；與初次診斷時(shí)間間隔平均24.12 d；最短-1 d，最長117 d。報(bào)告與首發(fā)癥狀時(shí)間差和報(bào)告與初次診斷時(shí)間差構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)χ2=6.721，P=0.150），見表3。

表3 43例異常反應(yīng)報(bào)告時(shí)間與首發(fā)癥狀時(shí)間和初次診斷不同時(shí)差的分布

2.4 對調(diào)查診斷審議情況

43例中，縣級作出屬于和不排除異常反應(yīng)結(jié)論的例數(shù)分別為15例、16例；市級作出屬于和不排除異常反應(yīng)結(jié)論的例數(shù)分別為5例、7例。對市縣兩級作出的調(diào)查診斷結(jié)論比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確檢驗(yàn)χ2=6.721，P=0.150）。

2.4.1 調(diào)查診斷依據(jù)不充分的病例①調(diào)查診斷為不排除異常反應(yīng)，但調(diào)查診斷依據(jù)不充分的9例中，4例［玫瑰糠疹、喉頭水腫（肺部感染、顱內(nèi)感染）、皮疹、全身紅腫及顏面下肢水腫］不符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)且有病毒、細(xì)菌等感染的生化指標(biāo)支持；2例（過敏性紫癜、中樞脫髓鞘）臨床表現(xiàn)符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)，缺乏實(shí)驗(yàn)室證據(jù)但有上呼吸道感染輕微癥狀，或有既往病史；3例（急性腎損傷、天皰瘡、血小板減少）無明確病因，未完全排除病毒、細(xì)菌等病原感染或無相關(guān)文獻(xiàn)支持。②調(diào)查診斷為異常反應(yīng)，但調(diào)查診斷依據(jù)不充分的2例中，1例銀屑病，未排除遺傳、感染、精神緊張、藥物、酒精、吸煙、失眠、潮濕、外傷，如魚，蝦等誘發(fā)銀屑病的危險(xiǎn)因素；1例周圍性面神經(jīng)麻痹，未提供周圍性面神經(jīng)麻痹與疫苗有關(guān)的確鑿證據(jù)。

2.4.2 未排除疫苗外其他發(fā)病因素的病例 ①調(diào)查診斷為異常反應(yīng)，未排除疫苗外其他（誘）發(fā)病因素的5例中，2例過敏性皮疹且同時(shí)診斷為急性上呼吸道感染，未排除1周前上呼吸道感染史或未排除疫苗以外的導(dǎo)致蕁麻疹的其他影響因素；3例為銀屑病、暈厥、聲帶麻痹。其中，聲帶麻痹患者同時(shí)診斷為急性喉炎；暈厥患者有青霉素、頭孢類、替硝唑和海鮮類過敏史且有竇性心動(dòng)過速。②調(diào)查診斷為不排除異常反應(yīng)，但未排除疫苗外其他（誘）發(fā)病因素的14例。經(jīng)綜合判斷：①臨床表現(xiàn)不符合過敏反應(yīng)的5例。喉頭水腫（肺部感染、顱內(nèi)感染）、皮疹、終身紅腫及顏面下肢水腫各1例和2例癲癇，均不符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)且臨床病歷顯示有病毒、細(xì)菌等感染的生化指標(biāo)支持或未排除腦血管疾病和7年前車禍致顱腦外傷史的影響。②臨床表現(xiàn)符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)，但接種前有感染史或疾病史的5例，其中4例脫髓鞘疾病中，1例患者表現(xiàn)為典型的多發(fā)性硬化癥臨床癥狀和特征，且既往有多發(fā)性硬化史，1例急性播散性腦脊髓炎，患者首次發(fā)病10余天前有上呼吸道感染病史。1例脫髓鞘性脊髓病，患者臨床診斷為帶狀皰疹病毒感染，且從發(fā)?。ㄌ弁矗┑郊顾璨∽?，與病毒感染的時(shí)間吻合。1例吉蘭-巴雷綜合征，同時(shí)診斷為“血流感染、肺部感染”，未顯示排除感染因素影響。1例過敏性紫癜有上呼吸道感染史但缺乏實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持。

3 討論

與既往年度相比，臨沂市新冠疫苗異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率（0.165/10萬）明顯低于近幾年常規(guī)免疫疫苗報(bào)告發(fā)生率（0.321/10萬～1.352/10萬），同時(shí)也低于2018年全國異常反應(yīng)發(fā)生率（2.94/10萬）［3］，和全國新冠疫苗異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率（2.02/10萬）［4］；且3～17歲未成年人與18歲及以上成人第1針、第2針報(bào)告發(fā)生率均無差別，提示在幾乎全人群接種背景下，新冠疫苗異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率也未因政府推動(dòng)、全社會(huì)關(guān)注和受種者高度關(guān)注而升高。市縣兩級在作出調(diào)查診斷結(jié)論上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示調(diào)查診斷結(jié)論公正、無傾向性。

在臨床診斷明確，病因作用于機(jī)體在最短和最長潛伏期內(nèi)發(fā)病是判定因果時(shí)間先后關(guān)系的第一要素的前提下，其起病方式、病程、臨床癥狀、體征和病理發(fā)展符合現(xiàn)階段下生物學(xué)規(guī)律或疾病自然史或符合過敏反應(yīng)的特點(diǎn)；在沒有病原學(xué)、病理或尸檢結(jié)果、影像學(xué)、特異基因序列或血清學(xué)（IgM、IgG）證據(jù)下，排除疫苗外其他病因影響后，可作出不排除異常反應(yīng)的結(jié)論。但在不排除（9例）和屬于異常反應(yīng)（2例）且調(diào)查診斷依據(jù)不充分的11例中，病歷顯示：①臨床表現(xiàn)不符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)且有病毒、細(xì)菌等感染的生化指標(biāo)支持。②符合過敏反應(yīng)特點(diǎn)但有上呼吸道感染、既往關(guān)聯(lián)病史，如：急性播散性腦脊髓炎（ADEM）患者，首次發(fā)病10余天前有上呼吸道感染病史，文獻(xiàn)也佐證70%～93%的ADEM患者通常發(fā)生在病毒感染，特別是麻疹、風(fēng)疹、水痘等出疹性感染后或預(yù)防接種（麻疹減毒疫苗、狂犬病疫苗等）后1～2周［5］；脫髓鞘性脊髓病患者，臨床診斷為帶狀皰疹病毒感染，且患者從發(fā)?。ㄌ弁矗┑郊顾璨∽儯c病毒感染的時(shí)間吻合；患者表現(xiàn)為典型的多發(fā)性硬化癥臨床癥狀和特征，且既往有多發(fā)性硬化史。③未提供支持和排除異常反應(yīng)的文獻(xiàn)證據(jù)。如銀屑病病例，盡管該患者無既往銀屑病史，否認(rèn)家族患病史；但因疫苗接種直接引起的銀屑病未見報(bào)道［6-7］，經(jīng)檢索近10余年接種疫苗誘發(fā)的2例膿皰性銀屑?。?-9］、1例急性滴狀銀屑病且均有銀屑病患病史［10］。

當(dāng)前，預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷的現(xiàn)實(shí)是，除卡介苗、減毒疫苗引起的異常反應(yīng)能找到充分且必要的證據(jù)外，絕大多數(shù)疫苗接種后的異常反應(yīng)的證據(jù)為非充分性，其調(diào)查診斷參照流行病學(xué)病因推斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床病歷和輔助檢查信息、既往病史和教科書與文獻(xiàn)支持，經(jīng)專家合議作出結(jié)論。但是，近幾年，干擾調(diào)查診斷專家而導(dǎo)致調(diào)查診斷無法進(jìn)行的事件不時(shí)發(fā)生；其次，受社會(huì)或媒體輿論關(guān)注的影響和壓力，可能會(huì)做出不排除的結(jié)論；再者，兼顧不同專業(yè)的復(fù)合型專家很少，專家組組長的性格和工作作風(fēng)也會(huì)間接影響結(jié)論。盡管行業(yè)內(nèi)尊重調(diào)查診斷專家組的結(jié)論，但在司法介入后，無論診斷結(jié)論正確與否，其法律效力蒼白無力。在目前國內(nèi)沒有預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷質(zhì)量評估指引的情況下，本研究擬根據(jù)流行病病因推斷標(biāo)準(zhǔn)，在實(shí)踐中探索和構(gòu)建區(qū)域內(nèi)預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷質(zhì)量評估指引，完善和規(guī)范預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷，并期待行業(yè)或國家在法律層面上出臺(tái)相關(guān)指引，解決預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷組織的公正性、結(jié)論的規(guī)范性及其法律效力定位等問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突