肖娜，耿雯，李莉

1.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性結(jié)直腸炎性疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重及不同程度的發(fā)熱、消瘦等全身癥狀[1]。近些年來隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率不斷上升，由于早期診斷困難及內(nèi)科治療手段有限，致使20%～30%的患者仍需外科手術(shù)治療[2]，但手術(shù)易導(dǎo)致吻合口狹窄、儲袋炎、短腸綜合征等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前結(jié)腸鏡和病理組織學(xué)檢查是診斷UC的金標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)腸鏡是一種侵入性檢查方法，操作不當(dāng)會導(dǎo)致出血、穿孔等并發(fā)癥，且患者的檢查依從性差，難以在臨床上普遍開展。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、糞鈣衛(wèi)蛋白的水平變化可以準(zhǔn)確地反映UC患者臨床嚴(yán)重程度[3-4]，但這些檢查成本高，經(jīng)濟(jì)適用性差。因此，在臨床實(shí)踐中急需經(jīng)濟(jì)易操作且高效的檢查方法來協(xié)助診斷UC，以盡早進(jìn)行臨床干預(yù)改善預(yù)后。

前白蛋白(prealbumin，PA)主要在肝臟中合成，主要參與甲狀腺激素的運(yùn)輸，其半衰期較白蛋白(albumin，ALB)更短，對機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)反應(yīng)更快，能更好地反映肝功能[5]。研究表明，PA與急性心力衰竭、膿毒癥以及重癥患者預(yù)后相關(guān)[6-8]。中性粒細(xì)胞與白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)、血小板與白蛋白比值(platelet-albumin ratio，PAR)和C反應(yīng)蛋白/前白蛋白(C-reactive protein-prealbumin ratio，CRP/PA)是反映機(jī)體炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)的新型指標(biāo)，與膿毒癥、胰腺癌、結(jié)直腸癌的預(yù)后密切相關(guān)[9-12]。目前，這些指標(biāo)在UC的診斷中應(yīng)用較少。因此，本文旨在初步探討PA、NAR、PAR和CRP/PA在UC患者及胃腸功能紊亂者中的水平，評估其獨(dú)立及聯(lián)合診斷UC的效能，以期為UC的診斷及評估嚴(yán)重程度提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月至2021年8月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院并初診為UC患者120例納入研究(UC組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病組《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[1]；(2)近1個(gè)月內(nèi)未使用氨基水楊酸制劑、激素以及生物免疫制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史資料、血液學(xué)檢查資料、結(jié)腸鏡和病理組織學(xué)檢查資料不全；(2)合并腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病、冠心病、糖尿病等可能影響研究指標(biāo)變化的疾病。根據(jù)改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)，將UC組患者進(jìn)一步分型，其中輕度組31例(男性20例，女性11例，中位年齡54.0歲)，中度組31例(男性16例，女性15例，中位年齡55.0歲)，重度組58例(男性30例，女性28例，中位年齡47.5歲)。選擇同期在我院就診的胃腸功能紊亂患者156例作為對照組，其中男性70例，女性86例，中位年齡52.0歲。四組患者的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)與檢測方法 所有患者禁食8 h以上，于次日清晨抽取靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心15 min后分離血清。采用SYSMEX-XE-2100D全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)；采用AU680型全自動生化檢測儀檢測肝功能，通過免疫透射比濁法檢測CRP，試劑由上海德賽診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)。收集UC組和對照組患者的性別、年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、CRP、NAR、PAR和CRP/PA，調(diào)取對照組的胃腸鏡檢查報(bào)告。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Graphpad Prism8進(jìn)行作圖。本研究所涉及的指標(biāo)不符合正態(tài)性和方差齊性，故以中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，進(jìn)一步采用Nemenyi法進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析PA、NAR和PAR與CRP和病情嚴(yán)重程度間的關(guān)系。采用受試者工作特征曲線(ROC)對四個(gè)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合診斷UC的價(jià)值進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UC組和對照組患者的相關(guān)指標(biāo)比較 UC組患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血小板、CRP、NAR、PAR和CRP/PA明顯高于對照組，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、ALB和PA水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 UC組和對照組患者的相關(guān)指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

2.2 不同嚴(yán)重程度UC組和對照組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比較 輕、中、重度UC組患者的NAR、PAR和CRP/PA明顯高于對照組，PA明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；重度UC組患者的NAR、PAR和CRP/PA明顯高于輕度UC組，PA明顯低于輕度UC組，而中度UC組患者的CRP/PA明顯高于輕度UC組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同嚴(yán)重程度UC組和對照組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA水平比較[M(P25，P75)]

2.3 UC組患者的PA、NAR和PAR與CRP的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，UC組患者的PA與CRP呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.51，P＜0.01)；NAR和PAR與CR呈顯著正相關(guān)(r=0.60、0.53，P＜0.01)。

2.4 UC組患者的PA、NAR、PAR和CRP/PA與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，UC組患者的PA與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.37，P＜0.05)；NAR、PAR和CRP/PA與病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)(r=0.56、0.51、0.51，P＜0.01)。

2.5 PA、NAR、PAR和CRP/PA診斷UC的效能 經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，PA、NAR、PAR和CRP/PA獨(dú)立診斷UC的曲線下面積(AUC)分別為0.69(95%CI：0.62～0.75)、0.81(95%CI：0.76～0.86)、0.79(95%CI：0.74～0.85)和0.93(95%CI：0.89～0.96)；四項(xiàng)聯(lián)合診斷UC的AUC為0.94(95%CI：0.91～0.97)，約登指數(shù)為0.73，其相應(yīng)靈敏度為0.84，特異度為0.89；綜上所述，PA+NAR+PAR+CRP/PA聯(lián)合診斷UC的效能優(yōu)于獨(dú)立診斷的效能，其中CRP/PA的診斷效能與四者聯(lián)合相當(dāng)，見表3和圖1。

表3 PA、NAR、PAR和CRP/PA獨(dú)立及4項(xiàng)聯(lián)合診斷UC的ROC曲線

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一種以腹痛、腹瀉和黏液膿血便為主要癥狀的慢性腸道炎癥性疾病，常反復(fù)發(fā)作。近年來由于受到飲食結(jié)構(gòu)西方化、抗生素濫用和精神壓力增大等多種因素影響，我國UC患者發(fā)病率呈逐年遞增趨勢。

UC患者腸道菌群失調(diào)[13]，腸黏膜上皮通透性增加[14]，免疫系統(tǒng)異常激活[15]，進(jìn)而導(dǎo)致腸腔內(nèi)病原菌及毒素進(jìn)入上皮下層，激活免疫釋放炎性介質(zhì)，引起腸道炎癥反復(fù)發(fā)作。目前，結(jié)腸鏡和病理組織學(xué)檢查仍是診斷UC的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為侵入性檢查，操作不當(dāng)易導(dǎo)致腸穿孔、出血、感染性腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，且所需腸道準(zhǔn)備復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，從而導(dǎo)致患者檢查依從性差，不適合短期內(nèi)隨訪復(fù)查，因此臨床上需要一種便捷、經(jīng)濟(jì)的檢測方法用于診斷UC。

正常機(jī)體腸道微生態(tài)長期處于相對平衡狀態(tài)，但UC患者腸道菌群往往處于失調(diào)狀態(tài)，杜小東等[16]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量明顯減少。腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接可阻止細(xì)菌及毒素等滲透到腸黏膜固有層，阻止激活固有層免疫，VETRANO等[14]的研究表明，UC患者腸上皮細(xì)胞中缺少一種緊密連接蛋白即鏈接黏附分子(JAM-A)，導(dǎo)致腸黏膜上皮通透性增加，進(jìn)一步引起腸腔內(nèi)病原菌及毒素激活固有免疫中的中性粒細(xì)胞大量釋放入血，在趨化因子作用下聚集到炎癥活動部位，通過釋放胞漿蛋白顆粒和炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)炎性損傷。除此以外，UC患者血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的地址素如MAdCAM-1介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢增多，激活適應(yīng)性免疫，導(dǎo)致炎癥部位出現(xiàn)大量淋巴細(xì)胞及炎癥因子浸潤[17]。長期慢性炎癥及氧化應(yīng)激刺激UC患者腸組織，引起基因突變，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖、惡變，最終實(shí)現(xiàn)從炎癥-不典型增生-癌變的轉(zhuǎn)變[18]。血管生成也是UC發(fā)病的重要機(jī)制之一，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)不僅起著關(guān)鍵的促血管生成作用，而且促進(jìn)血小板活化?；罨难“逡环矫婵赏ㄟ^存在于α顆粒中的透明質(zhì)酸酶2，降解腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞上糖胺聚糖透明質(zhì)酸，減輕炎性反應(yīng)，另一方面可分泌IL-8、P-選擇素等加重炎性反應(yīng)，但總體上增加炎性反應(yīng)的程度[19]。相關(guān)研究表明，UC患者血小板升高，血小板活化增強(qiáng)[20]。

NAR和PAR是基于中性粒細(xì)胞、血小板和白蛋白的炎性指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明，NAR和PAR在一定程度上可用于預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥的病死率、結(jié)直腸癌和上尿路尿路上皮癌的預(yù)后[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn)，UC患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、NAR和PAR水平明顯高于對照組，ALB和PA水平明顯低于對照組，重度UC組患者的NAR和PAR明顯高于輕度UC患者組(P＜0.05)。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，UC組患者的NAR和PAR與病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)(r=0.56、0.51，P＜0.05)。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)NAR和PAR對UC具有一定的預(yù)測價(jià)值，AUC分別為0.81和0.79，截?cái)嘀捣謩e為0.11和5.34，說明NAR＞0.11×109/g時(shí)診斷UC的靈敏性為0.93，特異度為0.57；PAR＞5.34×109/g時(shí)診斷UC的靈敏性和特異性相當(dāng)，分別為0.72和0.73。

CRP是臨床常用的炎癥指標(biāo)，常用來監(jiān)測機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度。白蛋白在肝臟中合成，反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)，低白蛋白血癥與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、膿毒癥、腫瘤不良預(yù)后有關(guān)[24-26]，而血清PA反映營養(yǎng)狀況較白蛋白具有更高的靈敏度，可作為單一參數(shù)預(yù)測癌癥預(yù)后[27]。CRP/PA是新型的炎癥指標(biāo)，是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，與膿毒癥預(yù)后緊密相關(guān)[12]，但在評估UC的嚴(yán)重程度中卻鮮有研究。本研究指出，重度UC患者的組PA明顯低于輕度UC患者組，CRP/PA明顯高于輕度UC患者組(P＜0.05)，且UC組患者的CRP/PA水平與病情嚴(yán)重程度之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.51，P＜0.05)，其數(shù)值隨著嚴(yán)重程度的加重而明顯增高。根據(jù)ROC曲線結(jié)果，PA獨(dú)立診斷UC的曲線下面積為0.69，但靈敏性不高。CRP/PA診斷UC的AUC是0.93，其數(shù)值＞5.1×10-3時(shí)其靈敏性和特異性相當(dāng)。PA+NAR+PAR+CRP/PA聯(lián)合診斷UC的曲線下面積高達(dá)0.94，靈敏度為0.84，特異度為0.89。

但本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究是單中心研究，樣本量較小，可能存在選擇性偏倚，需要大樣本、多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)；其次，未跟蹤UC患者治療后的指標(biāo)變化，沒有長期隨訪，對UC患者的預(yù)后評估不能提供參考依據(jù)。盡管存在相對的局限性，但本研究結(jié)果表明PA、NAR、PAR和CRP/PA作為非侵入性、廉價(jià)、簡單易獲得的檢測指標(biāo)，可協(xié)助UC早期診斷，并且四項(xiàng)聯(lián)合診斷效能最佳，CRP/PA的診斷效能與四者聯(lián)合相當(dāng)，可獨(dú)立診斷UC及其嚴(yán)重程度。