屈麗虹，雷世雄，閆輝，張芳芳

中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科1、疼痛科2，陜西 西安 710038

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)屬慢行疼痛，可持續(xù)數(shù)天、數(shù)月，其發(fā)生與多種因素作用有關(guān)，如物理性機(jī)械損傷、病毒感染、藥物或神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，以自發(fā)、痛覺過敏或超敏為主要表現(xiàn)，影響患者的工作、生活，嚴(yán)重者危及病人生命[1]。目前，關(guān)于NP的治療多以緩解疼痛、避免復(fù)發(fā)為主，加巴噴丁是γ-氨基丁酸的衍生物，被廣泛用于神經(jīng)痛疾病，具有較好的療效[2]。芬太尼為阿片類受體激動(dòng)劑，生物利用度高，鎮(zhèn)痛效果理想，兩者聯(lián)合用于治療NP可有效緩解疼痛，但長(zhǎng)期使用易誘導(dǎo)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，降低治療效果，故臨床運(yùn)用受限[3]。隨著學(xué)者們多年持續(xù)不斷的探索，對(duì)NP的發(fā)病機(jī)制逐漸明了，發(fā)現(xiàn)烏司他丁對(duì)神經(jīng)有保護(hù)作用，將其用于治療NP也表現(xiàn)出有益作用[4]。烏司他丁屬蛋白酶制劑，對(duì)緩解疼痛有顯著作用，且與其他藥物聯(lián)合治療患者的耐受性較高[5]。本研究主要探討烏司他丁聯(lián)合加巴噴丁及芬太尼治療NP的鎮(zhèn)痛效果及其對(duì)患者炎癥因子的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2021年1月中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的200例NP患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合NP診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)具有正常表達(dá)能力，溝通交流無障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要臟器功能嚴(yán)重障礙者；(2)合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染者；(3)接受碘劑注射造影檢查者；(4)合并急、慢性代謝酸中毒者；(5)惡性腫瘤疾病者；(6)對(duì)本次研究藥物過敏患者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組100例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較[(±s)，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[(±s)，例(%)]

組別觀察組對(duì)照組t/χ2值P值例數(shù)100100男57(57.00)49(49.00)女43(43.00)51(51.00)1.2850.257年齡(歲)56.41±5.8857.01±6.010.7130.476病程(月)19.31±2.3118.97±2.091.0910.276體質(zhì)量(kg/m2)28.14±3.2127.98±3.410.3410.733初中及以下40(40.00)39(39.00)高中32(32.00)35(35.00)大專及以上28(28.00)26(26.00)1.2010.329性別 學(xué)歷

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予加巴噴丁聯(lián)合芬太尼治療。選取芬太尼(生產(chǎn)廠家：常州四藥制藥；規(guī)格：50μg/h；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20110042)注射液50μg/h進(jìn)行治療。并聯(lián)合加巴噴丁(生產(chǎn)廠家：廣東興華藥業(yè)公司；規(guī)格：100 mg；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20052302)口服治療，第1天為100 mg，第2天為200 mg，第3天為300 mg，均3次/d，之后根據(jù)患者疼痛情況逐漸增加劑量，待疼痛緩解后維持該劑量，最大劑量≤2400 mg。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁(生產(chǎn)廠家：廣東普生醫(yī)藥公司；規(guī)格：20 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字：H19990133)治療，選擇10000 IU/kg烏司他丁與500 mL 5%葡萄糖注射液充分稀釋后靜脈滴注治療，1次/d。兩組患者均1周為一個(gè)療程，治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)疼痛情況：比較兩組患者治療前后的疼痛數(shù)字評(píng)分(NRS)[7]變化。以0～10數(shù)字刻度標(biāo)出疼痛強(qiáng)度等級(jí)，0分為無痛，10分為劇痛。(2)炎癥因子：采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4 mL低溫靜置30 min離心處理5 min(3000 r/min；r=3 cm)，采用ELISA法測(cè)定血清中前列腺素E2(PEG2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)濃度，試劑盒由武漢興宏科技公司提供，步驟以試劑盒說明書為準(zhǔn)。(3)生活質(zhì)量：于治療前后采用生活質(zhì)量量表(QOL)[8]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量(日常生活、食欲、睡眠、精神狀態(tài))，每個(gè)項(xiàng)目0～10分，得分與生活質(zhì)量呈反比。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的NRS評(píng)分比較 治療前，兩組患者的NRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NRS評(píng)分均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的NRS評(píng)分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的NRS評(píng)分比較(±s，分)

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)100100治療前4.89±0.794.81±0.820.7020.483治療后2.21±0.263.38±0.4721.7820.001 t值32.22315.129 P值0.0010.001

2.2 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較 治療前，兩組患者的炎癥因子比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PGE2、IL-1β、IL-6均降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)100100治療前122.32±19.13121.98±20.310.1210.903治療后34.14±4.23a 78.91±5.99a 61.0520.001治療前19.31±2.9818.98±2.760.8120.418治療后7.91±1.23a 11.39±2.21a 13.7590.001治療前22.31±4.1121.98±4.090.5690.569治療后8.21±1.34a 13.41±2.6717.4060.001 PGE2(μg/mL) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL)

2.3 兩組患者治療前后的的QOL評(píng)分比較 治療前，兩組患者的QOL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的睡眠、食欲、日常生活、精神狀態(tài)評(píng)分均降低，且觀察組患者明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的的QOL評(píng)分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的的QOL評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)100100治療前6.87±1.016.83±0.980.2840.776治療后2.31±0.30a 3.89±0.28a 38.5020.001治療前6.59±0.766.67±0.810.7200.472治療后2.19±0.21a 3.98±0.40a 39.6210.001治療前7.31±0.877.28±0.790.2550.798治療后2.51±0.193.92±0.1755.3040.001睡眠 食欲 日常生活治療前6.92±1.016.90±0.910.1470.883治療后2.10±0.31a 3.74±0.51a 27.4780.001精神狀態(tài)

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，略低于對(duì)照組的11.00%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.523，P=0.469＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

NP的發(fā)生與功能障礙有關(guān)，是神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)疾病，具有持續(xù)性，具體可表現(xiàn)為軀體疼痛、內(nèi)臟疼痛或神經(jīng)痛，近年來其患病率日趨低齡化，若不及時(shí)治療，隨病情加重會(huì)誘導(dǎo)睡眠障礙、情緒低落，對(duì)患者工作、日常生活影響大[9]。資料表明，NP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，病程遷延難愈，且具有多樣性、多變性，治療多以影響疼痛感知或疼痛信號(hào)傳遞為主，但缺乏準(zhǔn)確治療疼痛發(fā)生機(jī)制手段，故導(dǎo)致NP治療常面臨困難[10]。

加巴噴丁、芬太尼是國(guó)際上治療NP的一、二線藥物[11]。前者屬于抗癲癇藥物中的一種，其作用機(jī)制主要是通過與NMDA受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果；后者屬于麻醉性止痛藥物，主要由大量枸櫞酸芬太尼構(gòu)成，不僅脂溶性較好，同時(shí)對(duì)機(jī)體組織產(chǎn)生刺激作用小，幾乎無影響，多以兩者聯(lián)合的治療干預(yù)NP，雖可緩解疼痛，但其治療效果一直處于“艱難維持”狀態(tài)，且靶向性尚不明確，故需尋找一種新的治療方法[12]。隨著對(duì)NP研究的不斷深入，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用越來越受科研人員的推崇。烏司他丁為廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，其本就廣泛存在于健康群體之中，主要由肝臟組織合成，經(jīng)腎臟代謝伴隨尿液排出體外，當(dāng)機(jī)體組遭受感染、腫瘤、應(yīng)激刺激時(shí)，其濃度會(huì)相應(yīng)發(fā)生改變[13]。資料表明，烏司他丁的給藥方式多以靜脈注射，能夠?qū)⑺幮У玫阶畲蟪潭劝l(fā)揮，且具有抗炎、改善免疫及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等作用，被廣泛用于多種疾病(休克、缺血損傷、肺損傷、胰腺炎)的治療[14]。因此筆者將烏司他丁與加巴噴丁、芬太尼聯(lián)合用于治療NP，結(jié)果顯示觀察組患者的NRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明三藥聯(lián)合可有效緩解疼痛，減輕患者痛苦。分析原因?yàn)椋簽跛舅〉纳锢枚雀?，靜脈給藥可快速吸收，發(fā)揮持久鎮(zhèn)痛的作用，故鎮(zhèn)痛效果更理想。

資料表明，NP的發(fā)病與中樞、外周機(jī)作用關(guān)聯(lián)密切，前者可誘導(dǎo)外周神經(jīng)纖維異位放電，后者促使中樞去抑制、下行易化系統(tǒng)激活，尤其是神經(jīng)損傷會(huì)釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)激活膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎因子，由此反復(fù)作用加重疼痛[15]。IL-1β、IL-6均可增強(qiáng)促炎因子受體表達(dá)，是臨床常見的促炎因子，兩者可加重細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)脊髓神經(jīng)元損傷，加之NP術(shù)慢性疼痛，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，本就屬于應(yīng)激因素，進(jìn)一步誘導(dǎo)機(jī)體組織內(nèi)激素分泌間失去平衡[16]。PGE2在動(dòng)物、人體內(nèi)均廣泛存在，可激活痛覺過敏，加速P物質(zhì)釋放，一般情況下其在機(jī)體組織內(nèi)不表達(dá)，但伴隨機(jī)體組織遭受炎癥刺激或處于炎癥狀態(tài)時(shí)，其會(huì)大量釋放入血，導(dǎo)致痛感增加[17]。本研究顯示，治療后患者的PGE2、IL-1β、IL-6表達(dá)水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組，提示三藥聯(lián)合作用于NP可更有效抑制炎癥因子釋放，進(jìn)而緩解疼痛。分析原因?yàn)椋簽跛舅】捎行д{(diào)節(jié)組織炎癥狀態(tài)及炎癥損傷，保護(hù)神經(jīng)功能，三藥聯(lián)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同增效。NP屬于一種強(qiáng)烈應(yīng)激源，可導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能降低，降低患者生活質(zhì)量[18]。本研究顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，提示三藥聯(lián)合可有效緩解疼痛，提高患者生活質(zhì)量。用藥安全性一直是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的重點(diǎn)，多年來一直致力于把藥品使用的副作用降至最低。本結(jié)果顯示兩種治療方案均會(huì)產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，但差異不明顯，提示三藥聯(lián)合不會(huì)誘導(dǎo)不良反應(yīng)增加。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合巴噴丁及芬太尼治療NP可有效抑制炎癥因子釋放，緩解疼痛，改善生活質(zhì)量，安全性高，可在臨床上推廣應(yīng)用。