羅茂權(quán) 黃菊芳 李 煒 黎敏航 梁 皓 羅 婷 羅偉生

(廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西南寧市 530001)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種胃腸功能紊亂性疾病，呈持續(xù)性或間歇性發(fā)作，常伴有腹痛、腹脹、排便性狀改變等癥狀，目前認為其與胃腸動力紊亂、內(nèi)臟高敏感性、精神情志等有關(guān)[1]，可分為腹瀉型、便秘型、混合型及不定型4種類型[2]。有研究表明，便秘型腸易激綜合征(IBS with constipation,IBS-C)較為常見[3]，約占IBS的34%，患者以中青年女性為主[4]，其起病緩慢、病程遷延、癥狀反復。目前IBS-C尚無特效藥，根治困難，復發(fā)率高，容易發(fā)展為難治性IBS[5-6]。臨床上治療IBS-C以對癥為主，如使用通便劑、解痙劑、止痛劑、益生菌等，但療效持續(xù)時間短、不良反應明顯[7-9]。因此，尋找更為有效的IBS-C治療方法十分必要[10]。中醫(yī)對IBS-C的治療具有豐富經(jīng)驗，臨床治療效果顯著，但研究報告的數(shù)據(jù)及結(jié)果相對繁雜、散亂。因此，本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對IBS-C的治療方劑進行信息整合，擬為臨床治療IBS-C提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 通過中國知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)查找相關(guān)文獻。以“中藥”和“腸易激綜合征”為檢索詞進行“主題檢索”，檢索年限為自建庫至2020年10月。文獻納入標準：(1)治療疾病為IBS-C，治療藥物為中藥處方；(2)包括隨機對照試驗、名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、個案介紹等；(3)文獻所載方劑需有明確的藥物組成及詳細劑量，使用方法為口服。排除標準：(1)合并使用針刺、灌腸、中藥外敷、穴位貼敷等中醫(yī)外治相關(guān)療法；(2)動物實驗研究；(3)方劑成分相同的研究文章僅保留一篇。最終共檢索出11 774篇相關(guān)文獻，整理后共得到233首方劑。

1.2 中藥名稱規(guī)范 以《中藥大辭典》[11]、《中華人民共和國藥典》[12]、全國“十二五”規(guī)劃教材《中藥學》[13]等作為參考標準，對納入文獻所涉及的中藥名稱進行規(guī)范統(tǒng)一。如丹皮錄入為牡丹皮，姜半夏、法半夏、清半夏錄入為半夏，元胡錄入為延胡索等。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)分析 進入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，選擇平臺管理模塊中的“方劑管理”，采用1人錄入、1人核對的方式，將整理好的233首方劑逐一錄入系統(tǒng)，建立IBS-C的方劑數(shù)據(jù)庫。然后進入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，對錄入的233首方劑進行用藥頻次分析、藥物四氣五味及歸經(jīng)分析、組方規(guī)律分析、藥物間關(guān)聯(lián)度分析、基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析、基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 本研究收集的治療IBS-C的233首方劑中，涉及中藥189味，總用藥頻2 399次，使用頻次>50次的有15味，其中以白芍頻次最多(167次)，其次為甘草、白術(shù)、柴胡等。見表1。

表1 治療IBS-C方劑中使用頻次>50次的藥物及分類

2.2 四氣五味分析 對189味中藥進行四氣五味頻次分析，結(jié)果顯示以溫性藥物、苦味藥物最為常見。見表2。

表2 治療IBS-C方劑中藥物四氣五味的頻次分布

2.3 歸經(jīng)分析 對189味中藥進行歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示治療IBS-C方劑中的藥物主要歸于脾經(jīng)、胃經(jīng)，見圖1。

圖1 治療IBS-C方劑中的藥物歸經(jīng)頻次

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物的配伍規(guī)律，將支持度設(shè)置為“65”(表示藥對及組合在所選處方中出現(xiàn)的概率)，“置信度”設(shè)置為0.8(“A→B”表示當A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的概率為0.8)，得到常用藥物組合14個，關(guān)聯(lián)規(guī)則11條，共含中藥5味(甘草、白芍、白術(shù)、柴胡、陳皮)。見表3、表4、圖2。

表3 治療IBS-C方劑中支持度≥65的常用藥物組合

表4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的治療IBS-C常用藥對

圖2 治療IBS-C常用藥對的網(wǎng)絡圖

2.5 基于改進互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)納入方劑數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預讀及經(jīng)驗判斷，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，聚類分析后得到170味藥物兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，并將關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.015的藥對進行列表，見表5。

表5 基于改進互信息法的IBS方劑中藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 在2.5的基礎(chǔ)上，進行復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析，得到由3～4味藥物構(gòu)成的28組核心藥物組合，見表6。

表6 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合

2.7 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在2.6的基礎(chǔ)上，進行基于無監(jiān)督熵層次聚類方法分析，演化得到14個新處方，見表7和圖3。

表7 基于熵層次聚類的新處方分析

圖3 治療IBS-C的新處方網(wǎng)絡展示

3 討 論

IBS-C屬于中醫(yī)的“腹痛”“便秘”“脾約”范疇，該病發(fā)病原因尚不完全明確，與精神壓力、飲食習慣、遺傳易感、年老久病等有關(guān)[14-15]。IBS-C病機總屬大腸傳導失常，可由氣滯、熱結(jié)、寒凝、氣虛陰陽虧虛所致[16]?！端貑枴れ`蘭秘典論》云:“大腸者,傳導之官,變化出焉?！薄吨T病源候論·大便病諸候》言:“大便難者，由五臟不調(diào)，陰陽偏有虛實，謂三焦不和則冷熱并結(jié)故也?！薄峨s病源流犀燭·大便秘結(jié)源流》：“大便秘結(jié)，腎病也?！盜BS-C病位在大腸，同時與脾胃、肝腎、肺等臟腑功能失調(diào)有關(guān)[17]。當代醫(yī)家對該病的病因病機及辨證論治各有見解，田旭東主任醫(yī)師認為本病誘發(fā)因素歸因于情志不遂，責之于肝失疏泄，氣機郁滯，橫逆犯脾，脾失健運，大腸傳導失司，治療重在肝脾肺三臟同調(diào),即疏肝健脾、理氣導滯、潤腸通便[18]；楊倩認為IBS-C發(fā)病的物質(zhì)基礎(chǔ)是濁毒[19]?！督饏T要略心典》提及“毒,邪氣不解蘊結(jié)之謂”，當代醫(yī)學家認為“氣機不暢易生濁”，責之于氣機郁結(jié)化濁,濁易生毒。IBS-C的治療重在清除體內(nèi)濁毒，阻斷疾病進展。在《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[20]中，IBS-C的證型被分為肝郁氣滯證、胃腸積熱證、陰虛腸燥證、脾腎陽虛證、肺脾氣虛證，分別擬用四磨湯、麻子仁丸、增液湯、濟川煎、黃芪湯等進行加減治療?！端貑柌C氣宜保命集·瀉痢論》曰：“凡臟腑之秘，不可一例治療，有虛秘，有實秘。”現(xiàn)代大多數(shù)醫(yī)家認為IBS-C的辨證施治，需兼顧臟腑，分清本虛標實。實秘者腸道燥熱、氣滯不行，宜祛邪為主，多用瀉熱、溫散、通導藥物，病邪去則可暢達腸胃；虛秘者氣虛傳導無力、或血虛腸失濡潤，宜扶正為先，多用益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血之藥，潤澤腸道則排便正常。

本研究收集的233首方劑涉及189味中藥，使用頻次>50次的共有15味，包括白芍、甘草、白術(shù)、柴胡、陳皮、枳實等。其中，白芍性微寒，味苦、酸，歸肝脾經(jīng)，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、平抑肝陽；甘草性平，味甘，歸心肺、脾胃經(jīng)，可補脾益氣、緩解疼痛；白術(shù)性溫，味甘、苦，歸脾胃經(jīng)，可健脾益氣，燥濕利水。上述藥物以補脾調(diào)肝止痛、益氣養(yǎng)血為主，兼以瀉下通便、祛風散寒清熱，共奏肝調(diào)脾健、升降有序、氣血充和、寒熱協(xié)調(diào)之功。

本研究四氣五味及歸經(jīng)分析的結(jié)果顯示，治療IBS-C方劑中的189味中藥以苦溫類為主，藥物歸經(jīng)主要歸于脾經(jīng)，其次為胃經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)。苦能泄能燥，溫可祛寒，攻補兼施，藥性和緩，具有清泄、降泄、燥濕、溫補陰陽氣血的功效，藥味藥性相合，苦溫則可泄下軟堅、清熱燥濕、溫補氣血。本研究結(jié)果提示，治療IBS-C的常用中藥與脾胃、肝肺經(jīng)關(guān)系密切。《癥因脈治·大便秘結(jié)論》云：“怒則氣上，思則氣結(jié)，憂愁思慮，諸氣怫郁，則氣壅大腸,而大便乃結(jié)?！薄夺t(yī)宗金鑒》：“蓋肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉，若中土虛則木不升而郁?！被颊咔橹疽钟簦站弥赂螝獠皇?，疏泄失職，木郁土壅，橫逆犯脾，脾胃運化功能失常，內(nèi)生濕濁、痰飲等病理產(chǎn)物，加重氣機阻滯不舒，進而導致大腸傳導失常，糟粕內(nèi)停。《醫(yī)經(jīng)精義》云：“大腸之所以能傳導者,以其為肺之腑,肺氣下達故能傳導。”肺與大腸相表里，與肺經(jīng)絡于咽喉處，肺氣宣發(fā)肅降功能正常，則肝肺氣機調(diào)和，若肺失清肅,氣不下行津不下達,則致腑氣不通、大腸津液不足。現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認為，做到肝氣調(diào)、脾胃健、肺氣和、氣機暢，則大腸傳化糟粕正常，此是治療IBS-C的大方向[18]。

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析結(jié)果顯示，白術(shù)、甘草、白芍、陳皮、柴胡是233首方劑中的核心藥物組合，甘草+白芍的藥物組合頻次最高，其次為白術(shù)+白芍、白術(shù)+甘草。白芍聯(lián)合甘草可增強柔肝調(diào)肝、緩急止痛之功效，白術(shù)、陳皮健脾益氣、柴胡疏肝解郁，共奏健脾調(diào)肝、養(yǎng)血止痛之功。此外，我們總結(jié)發(fā)現(xiàn)，治療IBS-C的中藥湯劑基本源自四逆散、柴胡疏肝散、補中益氣湯等，并通過加減演化為理腸湯、調(diào)肝健脾湯、二白柴胡湯等。

本研究以改進互信息法分析為基礎(chǔ)，基于復雜系統(tǒng)熵聚類演化出28組核心藥物組合，在此基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，提取用于新方聚類的14個核心組合。新方2以消食藥為主，兼祛風寒、清熱燥濕；新方3、7以補虛、溫里藥為主，其中新方3在補腎陽滋肝陰基礎(chǔ)上兼以補氣補血，新方7重補腎陽，兼散肝寒；新方5以活血化瘀藥為主，兼補血活血、散風寒；新方6以化濕藥為主，兼健脾益腎；新方8、13以理氣藥為主，而新方8兼溫化寒痰，新方13兼清熱滌痰；新方12以潤下藥為主，兼清化痰熱；新方10以養(yǎng)心安神藥為主，兼健脾潤肺、清熱解毒；其余新方1、4、9、11、14用藥未見明顯偏重，涉及驅(qū)蟲類、清熱類藥物等。由此可見，新方在治療IBS-C皆有偏重，但臨床上IBS-C常為各癥狀的夾雜，應用時可突出主方，兼有輔方，隨證治之。

中醫(yī)藥在治療IBS-C中具有獨特優(yōu)勢、臨床效果顯著，胃腸道刺激性小，不良反應較少[21-23]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析IBS-C用藥的集中性和藥物組合的多樣性，闡明治療IBS-C的用藥規(guī)律，為中藥湯劑治療IBS-C提供參考，但數(shù)據(jù)挖掘演化新處方的安全性、有效性還有待進一步驗證。