王輝山

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管外科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

心力衰竭是威脅人類(lèi)健康的主要心血管疾病之一，全球約有心力衰竭患者6 400萬(wàn)[1]，而我國(guó)患者約1 000萬(wàn)[2]。心力衰竭發(fā)展到終末期臨床癥狀明顯，藥物治療效果不佳，5年生存率低于50%[3]。心臟移植和心室輔助裝置(ventricular assistant device，VAD)是治療心力衰竭、延緩患者生命的主要手段[4-5]。但由于供體的稀缺導(dǎo)致患者無(wú)法及時(shí)接受心臟移植治療。近年來(lái)，隨著生物和工程領(lǐng)域的進(jìn)步與突破，終末期心力衰竭患者的治療有了新的選擇。本文旨在介紹目前國(guó)內(nèi)外終末期心力衰竭外科治療領(lǐng)域的新技術(shù)，包括房間隔分流裝置、VAD、異種移植等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 房間隔分流裝置

房間隔分流裝置是通過(guò)介入手段在房間隔放置分流器，通過(guò)分流器的調(diào)節(jié)作用降低左心房壓力，從而減輕肺淤血癥狀，可有效改善心力衰竭癥狀和預(yù)后，并為心臟移植贏得時(shí)機(jī)[6]。目前，這項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外均處于臨床試驗(yàn)階段，初期效果滿意，遠(yuǎn)期療效值得期待。

1.1 房間隔分流裝置在國(guó)際上的研究進(jìn)展 目前，國(guó)際上已開(kāi)展臨床試驗(yàn)的房間隔分流裝置包括V-wave系統(tǒng)、AFR系統(tǒng)和IASD系統(tǒng)，現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)上述3種房間隔分流裝置可以安全、有效的應(yīng)用于終末期心力衰竭患者[7-9]。同時(shí)，最新關(guān)于房間隔分流裝置的Meta分析結(jié)果也表明，房間隔分流裝置可有效降低肺動(dòng)脈楔壓、提高心輸出量，并對(duì)于右心室和肺動(dòng)脈壓無(wú)不良影響，臨床前景值得期待[10]。

1.2 房間隔分流裝置在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用情況 國(guó)內(nèi)的房間隔分流裝置是我國(guó)自主研發(fā)的D-Shunt房間隔分流器，其優(yōu)點(diǎn)包括可回收、可二次干預(yù)、分流孔不易閉塞、輸送鞘管較小、操作安全性高等。目前，研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)死亡、栓塞等不良事件[11]。

2 VAD

VAD通過(guò)左心室引出部分血液并通過(guò)人工泵泵入升主動(dòng)脈，從而替代部分或全部心臟功能，維持全身血液供應(yīng)，目前臨床應(yīng)用的VAD通常可提供8～10 L的血流量[12]。VAD可用于過(guò)渡到移植治療(bridge to transplantation，BTT)、終末治療(destination therapy，DT)或過(guò)渡到恢復(fù)治療。其中，以BTT和DT臨床中較為常用。目前，VAD已被美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南列為終末期心力衰竭的治療方案[13]。

2.1 VAD在國(guó)際上的應(yīng)用進(jìn)展 自1963年DeBakey首次將VAD應(yīng)用于臨床開(kāi)始，VAD經(jīng)歷了從體外型氣動(dòng)VAD到植入式連續(xù)血流VAD的逐漸發(fā)展與進(jìn)化過(guò)程[14]。目前，國(guó)際上主要應(yīng)用和研究的VAD包括應(yīng)用全磁懸浮技術(shù)的HeartMate 3、經(jīng)皮體外型VAD產(chǎn)品Tandem Heart及全人工心臟(total artificial heart，TAH)。HeartMate 3是全球首款應(yīng)用磁懸浮技術(shù)的植入式VAD，有血流通道寬、無(wú)機(jī)械軸承、摩擦小等優(yōu)點(diǎn)，已有臨床研究證實(shí)其用于終末期心力衰竭患者長(zhǎng)期輔助的安全性和有效性[13,15-16]。Tandem heart是通過(guò)經(jīng)皮介入的方式將插管分別植入左心房和外周動(dòng)脈，引流左心房的血液并回輸至外周動(dòng)脈，從而部分替代心臟功能，主要用于數(shù)天至數(shù)周的短期輔助[17-19]。TAH的發(fā)展經(jīng)歷雅培TAH，德國(guó)Bad-Oeynhausen和法國(guó)CARMAT等過(guò)程，以實(shí)現(xiàn)DT治療主要目的[20-21]。目前，美國(guó)SynCardia公司的t-TAH產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于臨床，該裝置模擬心臟結(jié)構(gòu)，有2個(gè)心室、4個(gè)瓣膜，通過(guò)與患者左、右心室的連接，可實(shí)現(xiàn)70 ml的最大每搏輸出量[22-23]。

2.2 VAD在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用進(jìn)展 長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)循環(huán)輔助裝置主要以主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)為主。但這兩種裝置對(duì)心臟輔助作用及輔助時(shí)間均有限，限制其作為BTT和DT的應(yīng)用。目前，國(guó)內(nèi)已獲批臨床應(yīng)用的VAD主要包括重慶永仁心(EVAHEART)和蘇州同心CH-VAD。其中，EVAHEART于2011年在日本上市，現(xiàn)已獲批中國(guó)上市[24-25]；蘇州同心的CH-VAD是我國(guó)第一款具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全磁懸浮VAD[26]，已于2021年底正式上市。此外，國(guó)內(nèi)另有植入式VAD火箭心(HeartCon)已完成臨床試驗(yàn)、預(yù)計(jì)年內(nèi)上市，植入式VAD產(chǎn)品Corheart 6和體外型VAD產(chǎn)品Magassist正在臨床試驗(yàn)中。隨著越來(lái)越多的VAD產(chǎn)品上市，未來(lái)將有更多終末期心力衰竭患者獲益。

3 異種心臟移植

供體心臟短缺嚴(yán)重限制心臟移植的開(kāi)展，全球人源性器官供體僅能滿足10%左右的移植需求，供體需求的缺口很大。得益于近年來(lái)免疫抑制和基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展，異種移植逐漸走近了臨床并已經(jīng)取得了巨大突破[27]。

3.1 異種移植的研究進(jìn)展 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)將異種移植定義為非人動(dòng)物來(lái)源的活細(xì)胞、組織、器官移植到人體或與人源體液、細(xì)胞、組織、器官體外與非人動(dòng)物來(lái)源細(xì)胞、組織器官共培養(yǎng)后移植到人體[28]。異種移植的主要障礙是免疫排斥，包括固有免疫和獲得性免疫。此外，移植后凝血功能障礙與炎癥反應(yīng)也是影響異種移植成功重要原因[27]。目前，異種移植主要集中于基因編輯的豬[29]。在異種心臟移植領(lǐng)域，豬心應(yīng)用于非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)負(fù)荷異種心臟移植最長(zhǎng)存活時(shí)間可達(dá)945 d[30]，而有負(fù)荷異種心臟移植最長(zhǎng)存活時(shí)間可達(dá)6個(gè)月[31]。這一系列令人鼓舞的研究成果使人們看到了異種心臟用于心臟移植的曙光。

3.2 異種移植的臨床應(yīng)用 隨著非人靈長(zhǎng)類(lèi)異種移植試驗(yàn)的成功，異種移植在人體上應(yīng)用也逐漸提上日程。Locke等[32]將基因編輯的豬腎，植入腦死亡患者，移植后74 h受體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。2022年1月，美國(guó)研究者進(jìn)一步嘗試將多基因敲除的豬心臟，移植給1例晚期心臟病患者，術(shù)后移植的心臟在之后的幾周內(nèi)表現(xiàn)良好，無(wú)任何排斥反應(yīng)，患者存活長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月，在異種移植領(lǐng)域開(kāi)辟一個(gè)新時(shí)代[33-34]。

4 結(jié)語(yǔ)

雖然國(guó)內(nèi)終末期心力衰竭外科治療真正能用于臨床的產(chǎn)品和技術(shù)仍然有限，但無(wú)論是房間隔分流裝置還是未來(lái)可供多樣化選擇的VAD都為終末期心力衰竭患者的外科治療提供了有力的武器，有望顯著改善此類(lèi)患者的心力衰竭癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命。而異種移植領(lǐng)域的進(jìn)步和未來(lái)可期的臨床應(yīng)用將可能徹底突破供體短缺對(duì)心臟移植技術(shù)的限制，這將是廣大終末期心力衰竭患者的福音。