李暢，張慧，李長賢，吳曉峰，張峰，楊濤，張梅，李相成

（1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽中心，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇 南京 210029）

肝移植是肝臟惡性腫瘤與終末期肝病的根治性治療手段之一［1-2］。 器官移植后糖尿?。╬osttransplantation diabetes mellitus，PTDM）作為肝移植術后常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達9.8% ～ 63.3%［3］，并對患者預后造成了負面影響［4］。近年來的研究表明，PTDM 發(fā)生的危險因素包括年齡、遺傳因素、肥胖、病毒感染等一般性因素， 以及慢性肝病、肝移植手術、免疫抑制劑等移植特異性因素［5］。 本文旨在研究肝移植后糖尿病發(fā)生的相關危險因素，并分析其對患者晚期并發(fā)癥和總體生存的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象：2015 年1 月至2020 年9 月南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽中心共開展公民逝世后器官捐獻（donation after citizen’s death，DCD）肝移植539 例，排除重癥肝炎或暴發(fā)性肝衰竭46 例，二次移植3 例，合并腎移植2 例，術后因重癥感染、腹腔出血等原因院內死亡患者48 例，術前有糖尿病病史71 例，年齡＜18 歲者5 例，最終有364 例肝移植患者納入分析。其中終末期肝病139例（38.2%），包括乙肝肝硬化78 例、自身免疫性肝硬化16 例、原發(fā)性膽汁性肝硬化13 例、酒精性肝硬化11 例、不明原因肝硬化7 例、多囊肝3 例、丙肝肝硬化2 例、藥物性肝硬化2 例、肝內膽管結石2 例、Wilson 氏病2 例、先天性肝內膽管擴張1 例、原發(fā)性硬化性膽管炎1 例、肝動靜脈瘺1 例；肝臟惡性腫瘤225 例（61.8%），包括肝細胞癌135 例、肝癌切除術后補救性肝移植72 例、膽管細胞癌17 例，肝血管肉瘤1 例。

1.2 分組：本研究參照《2022 年美國糖尿病學會糖尿病醫(yī)學診療標準》［6］與2014 年《移植后糖尿病國際共識會議記錄：建議和未來方向》［7］的糖尿病診斷共識，將PTDM 定義為術前無糖尿病史，移植1 個月后持續(xù)高血糖狀態(tài)的臨床穩(wěn)定患者，診斷標準為：空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L 或75 g 口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）中2 h 血 漿 葡萄糖（plasma glucose， PG）≥11.1 mmol/L 或糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%（48 mmol/mol）。將患者分為PTDM 組與非PTDM 組，其 中PTDM 組67 例，非PTDM 組297 例。PTDM組平均年齡為（52.6±8.2）歲；非PTDM 組平均年齡為（49.2±10.2）歲

1.3 數(shù)據(jù)收集：本研究數(shù)據(jù)來源于本院肝膽腫瘤數(shù)據(jù)庫［8］，連續(xù)納入本中心開展的肝移植患者，及時錄入患者臨床數(shù)據(jù)并開展數(shù)據(jù)核查，按每6 個月1 次的頻率對患者進行電話隨訪，并結合本院就診記錄整理患者生存狀態(tài)、腫瘤復發(fā)、用藥及后續(xù)治療情況。移植后免疫抑制治療以他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素三聯(lián)方案或無激素方案為主。臨床信息主要包括患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、肝病病因、合并慢性病史、既往手術史、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、疾病診斷、手術時間、無肝期時間、腔靜脈阻斷方式、術中出血量、熱缺血時間、冷缺血時間、供肝脂肪變性、術后早期并發(fā)癥（指術后30 d 內發(fā)生的肝移植并發(fā)癥）、術后住院天數(shù)、術后晚期并發(fā)癥（指術后30 d 后發(fā)生的肝移植并發(fā)癥，主要收集術后感染與術后膽道并發(fā)癥信息）、免疫排斥等。手術后并發(fā)癥采用Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級系統(tǒng)評估。隨訪截止日期為2022 年6 月。

2 結 果

2.1 患者基本特征：364 例患者中，男性患者285 例（78.3%），女性患者79 例（21.7%），平均年齡為（49.8±9.9）歲，最小為21 歲，最大為73 歲。由表1 可見，非PTDM 組平均年齡為 （49.2±10.2）歲，PTDM 組平均年齡為（52.6±8.2）歲，組間差異有統(tǒng)計學意義（t=2.534，P=0.012）；術后住院＜30 d 患者PTDM 發(fā)生率為15.5%，術后住院≥30 d 患者PTDM 發(fā)生率為24.0%，組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.966，P=0.046）；術后早期無免疫排斥反應患者PTDM 發(fā)生率為17.3%，有免疫排斥患者PTDM 發(fā)生率為34.8%，組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.384，P=0.036）。隨著體重指數(shù)（bodymass index，BMI）的增加，PTDM 發(fā)生率逐漸升高，但組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.072，P=0.558）?；颊咝詣e、MELD 評分、疾病診斷、手術時間、無肝期時間、腔靜脈阻斷類型、出血量、冷缺血時間、供肝脂肪變性、術后早期并發(fā)癥在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義。

續(xù)表1 非PTDM 與PTDM 組患者特征比較〔例（%）〕

2.2 影響PTDM 發(fā)病風險的因素：肝移植術后1、3、5 年糖尿病的發(fā)病率分別為13.3%、16.9%、27.0%，見圖1A。由表2 可見，考慮死亡為競爭風險事件的前提下，控制免疫排斥反應、術后住院天數(shù)、疾病診斷后，年齡每增加10 歲，發(fā)生PTDM 的風險增加45% （SHR=1.45，95% CI=1.17 ～1.80）。有免疫排斥患者發(fā)生PTDM 的風險是無免疫排斥患者的2.06 倍（95% CI=1.00 ～4.24）。術后住院超過30 d的患者發(fā)生PTDM 的風險增加了62% （SHR=1.62，95% CI=1.01 ～2.59）。肝臟惡性腫瘤發(fā)生PTDM的風險比終末期肝病患者減少19% （95% CI=0.49 ～1.33），但差異無統(tǒng)計學意義。圖1B 給出了競爭風險模型估計的不同年齡組別下PTDM 累積發(fā)生率曲線，隨著年齡的增加，PTDM 發(fā)生率明顯升高。

表2 影響PTDM 發(fā)病風險的多因素分析結果（競爭風險模型）

圖1 PTDM 發(fā)生率曲線及不同年齡組別下PTDM 累積發(fā)生率曲線

2.3 PTDM 對患者預后影響：非PTDM 組和PTDM組晚期感染并發(fā)癥發(fā)生率分別為9.4%（28/297）和20.9%（14/67），組間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.044，P=0.008）；控制早期感染并發(fā)癥的影響后，PTDM發(fā)生晚期感染并發(fā)癥的風險是非PTDM 組的2.48 倍（95% CI = 1.22 ～5.04）。 非PTDM 組 和PTDM 組晚期膽道并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.8%（35/297）和17.9%（12/67），組間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.824，P=0.177）；控制早期膽道并發(fā)癥的影響后，PTDM發(fā)生晚期膽道并發(fā)癥的風險是非PTDM 組的1.58 倍（95% CI=0.77 ～3.26）。

364 例肝移植患者1、3、5 年生存率分別為90.9%、74.8%、69.5%，見圖2A。終末期肝病患者1、3、5 年生存率分別為98.6%、91.5%、88.9%；肝臟惡性腫瘤患者1、3、5 年生存率分別為86.2%、64.3%、56.2%。非PTDM 組肝移植術后1、3、5 年生存率分別為92.9%、75.9%、69.6%；PTDM 組肝移植術后1、3、5 年生存率分別為82.1%、69.7%、67.3%，見圖2B。調整疾病診斷因素后，PTDM 組死亡風險為非PTDM 組的1.73 倍 （95% CI=1.07 ～2.77）。

圖2 非PTDM 患者與PTDM 患者總體生存曲線

3 討 論

肝移植術后1、3、5 年糖尿病的發(fā)病率分別為13.3%、16.9%、27.0%，主要與肝移植時年齡、免疫排斥反應、術后住院天數(shù)等有關。有研究者搜集PTDM 危險因素的觀察性研究進行Meta 分析［3］，得出PTDM 的發(fā)生率為9.8% ～ 63.3%。70.1%（47/67）的患者于術后1 年內即發(fā)生糖尿病，其術前血糖正常，側面印證了PTDM 患者血糖代謝改變與肝移植圍術期因素的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)PTDM 患者死亡風險提升73%有報道稱，PTDM 患者發(fā)生器官排斥、感染、心血管事件和死亡的風險比非糖尿病患者高2 ～ 3 倍［9］。

受者年齡與PTDM 發(fā)生率有關，年齡每增加10 歲，發(fā)生PTDM 的風險將增加45%。其他研究也報道了類似的結果，認為年齡為PTDM 發(fā)生的重要因素［4，10］。研究顯示，歐美肝移植受者的年齡在2004 — 2019 年間中不斷增長，其原因可能是肝移植結果改善導致候選人的年齡限制有所放寬，以及新藥使用令部分丙肝相關肝硬化及腫瘤患者臨床情況改善［11］。近年來，中國關于肝移植受者年齡結構的大規(guī)模臨床研究相對缺失，但在人口老齡化的社會背景下，PTDM 發(fā)病率也有進一步上升風險，需引起研究者重視。術后發(fā)生免疫排斥反應的患者發(fā)生PTDM 的風險是無免疫排斥反應患者的2.06 倍，該結果可能與患者發(fā)生免疫排斥反應后需使用大劑量糖皮質激素沖擊治療并調整他克莫司使用劑量有關［12］?！吨袊我浦彩苷叽x病管理專家共識（2019 版）》指出［13］，PTDM 發(fā)病與免疫抑制劑有關，而免疫抑制劑中糖皮質激素和他克莫司是最重要的致病因素。糖皮質激素對葡萄糖代謝的影響復雜，通過各種機制發(fā)揮作用，主要包括增加肝糖異生、增加胰島素抵抗和胰島β 細胞功能障礙［14］。研究表明，術后使用潑尼松劑量每增加0.01 mg/kg，PTDM 的發(fā)生風險上升5%［15］。肝移植術后3 個月他克莫司血藥濃度＞8 ng/ml 是PTDM 的獨立危險因素［16］。他克莫司誘導胰島β 細胞凋亡、影響線粒體代謝可能與IER3 表達下調相關，并誘發(fā)PTDM［17］，其具體機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，法尼脂X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）在糖代謝中發(fā)揮重要作用，其受體激動劑GW4064 可改善他克莫司誘導的PTDM，可能是防治移植后糖尿病的潛在新靶點［18］，為肝移植受者改善預后提供了新希望。術后住院＞30 d 的患者發(fā)生PTDM 的風險增加62%，提示術后長時間住院會提高患PTDM 的風險。有報道稱，低腎小球濾過率、高 Meld 評分、 存在肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）、圍術期需要腎臟替代治療以及未應用麥考酚酯是導致住院時間延長的危險因素［19］。發(fā)生免疫排斥反應患者往往需要長時間住院調整肝功能指標，可能是術后住院時間較長患者PTDM 患病風險提高的原因之一。

非PTDM 與PTDM 組的BMI 值之間的差異無統(tǒng) 計 學 意 義，BMI ＜18.5 kg/m2、18.5 ～ 23.9 kg/m2、24 ～ 28 kg/m2、≥28 kg/m2的患者PTDM 發(fā)病率分別為14.3%、15.8%、21.1%、22.6%，可見肥胖組和偏胖組PTDM 發(fā)病率高于正常組和超重組，但其差異仍無統(tǒng)計學意義，這可能與終末期肝病及肝臟惡性腫瘤患者病程后期體重減輕有關。乙型肝炎對PTDM發(fā)生率無影響。有報道稱丙型肝炎病毒感染對PTDM發(fā)病有影響［20］，但在本研究中，我們認為其對PTDM 發(fā)病率的影響不明顯，可能由于我國居民丙型肝炎病毒感染率較低，丙型肝炎病毒相關肝硬化及肝臟惡性腫瘤患者較少，樣本量不足所致［21］。肝臟惡性腫瘤患者發(fā)生PTDM 的風險比終末期肝病患者小，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與肝臟惡性腫瘤患者預后較差，生存時間較短有關。

感染是造成肝移植受者死亡的主要原因之一，高達80%的肝臟受者在肝移植后的第一年內至少會發(fā)生1 次感染［22］。有報道稱，PTDM 作為代謝性疾病，是肝移植術后發(fā)生感染的重要危險因素，很大程度上影響受者的生存質量和長期存活［23］。研究表明，肝移植術后96 h 內血糖＞9.72 mmol/L 的患者，術后發(fā)生感染風險比其他患者提升3 倍以上［24］。本研究發(fā)現(xiàn)PTDM 患者發(fā)生術后晚期感染的風險為非PTDM患者的2.48 倍，為PTDM 提升術后感染率提供了新證據(jù)。PTDM對術后晚期膽道并發(fā)癥的發(fā)生影響不大。

PTDM 發(fā)生率高且降低患者總體生存，應該為肝移植患者制定個體化血糖監(jiān)測與免疫抑制治療方案，及時發(fā)現(xiàn)患者血糖異常并予以早期控制，以期改善患者預后。所有的肝移植患者都應該在移植前被告知患PTDM 的潛在風險，并在移植術后定期篩查血糖，包括篩查FPG、HbA1c，具有多種危險因素的高?；颊邞幼鯫GTT，篩查頻率：術后4 周內每周1次； 隨后 1年中每3個月1次； 此后每年篩查1次［25］。對于PTDM 的防治，《中國肝移植受者代謝病管理專家共識（2019 版）》提出建議：肝移植術后靜脈使用糖皮質激素以及移植肝功能未完全恢復時，建議胰島素治療；胰島素用量降至24 U/d以下，移植肝功能正常時可給予口服降糖藥物；腎功能正常時可以選用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，腎功能受損時首選磺酰脲類藥物（如格列吡嗪和格列美脲）；糖皮質激素最小化及MPA 聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）減量的方案有助于減少PTDM 的發(fā)生血糖控制不佳；餐后血糖峰值＞11 mmol/L 和HbA1c ＞9%）的肝移植受者，建議將他克莫司轉換為環(huán)孢素［12］。

作為一項回顧性研究，本研究過程中不免存在一些不足之處。如部分患者無法在術前進行完善的血糖檢測，可能使數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，以及本中心肝移植受者在移植術后立即使用相對同質化的免疫抑制方案，患者間用藥差異較小，相關數(shù)據(jù)不具有分析價值。本研究為未來開展相關前瞻性研究，如免疫抑制劑使用方案優(yōu)化等打下了基礎。

綜上所述，PTDM 發(fā)生與患者年齡、免疫排斥反應、住院時間有關，提升患者感染風險，降低患者總體生存率。應術后早期篩查血糖并予以個性化治療，以期改善患者預后。