張江偉，王穎，石玉婷，鄭瑾，張靜，郝琳，李瀟，丁小明

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科，陜西 西安 710061）

腎移植作為開展早、例數(shù)多、成功率最高的器官移植，是目前公認(rèn)的治療終末期腎病的最有效方法［1-2］，移植后移植腎1 年存活率已提高到95%以上［3］。然而導(dǎo)致終末期腎病的病因種類繁多，其中糖尿病腎病是最常見的類型之一，糖尿病終末期腎病患者除了腎衰竭外，全身多器官、血管、組織也廣泛受累，相較于其他類型的腎病，移植術(shù)后易發(fā)生感染、移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）、排斥反應(yīng)、切口愈合不良等并發(fā)癥，影響人/腎長期存活率［4］。本研究旨在探討63 例糖尿病終末期腎病患者在腎移植圍術(shù)期并發(fā)癥的特點(diǎn)及移植效果，并為臨床診療過程提供參考依據(jù)，防微杜漸，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，提高移植效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015 年1 月— 2022 年1 月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科進(jìn)行腎移植術(shù)前評(píng)估并完成腎移植手術(shù)患者。根據(jù)腎移植術(shù)前是否為糖尿病終末期腎病，分為實(shí)驗(yàn)組（即糖尿病組）和對(duì)照組（即非糖尿病組）。實(shí)驗(yàn)組入選標(biāo)準(zhǔn)：① 首次接受同種異體腎移植手術(shù)。② 終末期腎病的原發(fā)病明確診斷為糖尿病腎病，并行規(guī)律透析治療。③ 腎移植術(shù)前評(píng)估無明顯手術(shù)禁忌證，符合移植要求。④ 供腎為公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎臟（deceased donor，DD）。⑤ 完成腎移植手術(shù)。⑥ 術(shù)后定期于我移植中心隨訪復(fù)查，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 終末期腎病原發(fā)病非糖尿病腎病，合并或不合并糖尿病。② 移植后新發(fā)糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）。③ 接受活體腎移植的糖尿病腎病患者。④ 胰腎聯(lián)合移植者。對(duì)照組：為減少供腎本身對(duì)移植效果的影響，將接受同一供體另一側(cè)腎臟的受者作為對(duì)照組，對(duì)照組受者為非糖尿病腎病患者。最終糖尿病組入選63 例（有2 例研究對(duì)象為同一供體），對(duì)照組61 例。

1.2 腎移植手術(shù)和免疫抑制方案：兩組患者均采用經(jīng)典開放式腹直肌外緣弧形切口，單支供腎動(dòng)脈與髂內(nèi)或髂外動(dòng)脈吻合，雙支或多支供腎動(dòng)脈，可與髂內(nèi)動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈或腹壁下動(dòng)脈吻合，供腎靜脈與髂外靜脈行端側(cè)吻合。本研究中免疫抑制方案均按照西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科診療規(guī)范制定，圍術(shù)期誘導(dǎo)方案：腎移植受者術(shù)后根據(jù)免疫風(fēng)險(xiǎn)分層應(yīng)用IL-2 受體拮抗劑（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2Ra，巴利昔單抗） 或抗胸腺細(xì)胞球蛋白，即抗人T 細(xì)胞兔免疫球蛋白 （anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F）或兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（rabbit anti-humanthymocyte immunoglobulin，rATG）進(jìn)行免疫誘導(dǎo)。維持性口服免疫抑制方案：腎移植受者初始應(yīng)用他克莫司/環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+強(qiáng)的松三聯(lián)免疫抑制方案。

1.3 血糖控制：糖尿病組術(shù)后前3 d 實(shí)時(shí)監(jiān)測血糖，采用靜脈注射或持續(xù)泵入胰島素，或聯(lián)合口服阿卡波糖、二甲雙胍等，恢復(fù)正常飲食后根據(jù)降糖效果可沿用患者術(shù)前降糖方案或改為3 餐前短效胰島素聯(lián)合睡前長效胰島素控制血糖?？刂颇繕?biāo)為空腹血糖5.0 ～7.2 mmol/L，餐后血糖≤11.1 mmol/L。

1.4 腎移植圍術(shù)期常見并發(fā)癥的定義：急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）診斷參照《腎移植排斥反應(yīng)臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019 版）》［5］。DGF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］：符合以下2 項(xiàng)中的任1 項(xiàng)即可診斷：① 腎功血肌酐下降緩慢或不降反升，術(shù)后連續(xù)3 d每日下降幅度少于前1 d 的10%或術(shù)后1 周未降至400 μmol/L。② 術(shù)后1 周內(nèi)需要透析。手術(shù)切口愈合不良是指局部組織無法通過再生、修復(fù)、重建進(jìn)行修補(bǔ)的一系列病理過程，包括切口滲出、邊緣壞死、切口裂開、皮瓣壞死、脂肪液化、感染或竇道形成等［8］。心腦血管并發(fā)癥主要包括心律失常、心絞痛、心肌梗死、高/低血壓、腦梗死、腦出血、癲癇等。胃腸道并發(fā)癥包括腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、惡心嘔吐、消化道出血、腸梗阻等。感染包括肺部感染、泌尿系感染、顱內(nèi)感染、移植腎感染、切口感染、供體來源感染 （donor-derived infection，DDI）等。漏尿常見的臨床表現(xiàn)為傷口引流量增加，伴或不伴尿量減少［9］。移植腎血管并發(fā)癥包括動(dòng)脈夾層（髂內(nèi)外動(dòng)脈、移植腎動(dòng)脈）、腎動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤、腎動(dòng)靜脈及吻合口狹窄、破裂或血栓等［10］。

1.5 隨訪指標(biāo)與數(shù)據(jù)收集：比較2 組患者的術(shù)前臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)、發(fā)病時(shí)間、透析類型、透析時(shí)間、膀胱殘余尿、冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率、腎功血肌酐、人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）錯(cuò)配數(shù)等數(shù)據(jù)。同時(shí)記錄2 組腎移植受者圍術(shù)期AR、DGF、切口愈合不良、心腦血管并發(fā)癥、胃腸道并發(fā)癥、感染、漏尿、移植腎血管并發(fā)癥、移植腎功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、其他外科并發(fā)癥、死亡等數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布應(yīng)用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則應(yīng)用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)（χ2）或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。P ＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)前糖尿病組與對(duì)照組臨床資料比較：2 組患者的年齡、體重指數(shù)、發(fā)病時(shí)間、膀胱殘余尿、冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率等術(shù)前臨床資料對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。而性別、透析類型、透析時(shí)間、腎功血肌酐等術(shù)前臨床資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者圍術(shù)期誘導(dǎo)方案對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），鑒于CsA 對(duì)血糖影響更小，糖尿病患者更傾向于選用CsA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.83，P ＜0.05），見表1。此外，糖尿病組中1 型糖尿病11 例，2型糖尿病52 例。對(duì)照組中患者原發(fā)病為IgA 腎病13 例，高血壓腎病4 例，局灶節(jié)段硬化性腎炎5 例，Alport 綜合征2 例，狼瘡性腎炎2 例，多囊性腎病6 例，紫癜性腎炎5例，慢性腎小球腎炎或不明病因者24例，見表1。

表1 糖尿病組與對(duì)照組腎移植術(shù)前評(píng)估一般資料比較

糖尿病組與對(duì)照組患者術(shù)前均完成冠狀動(dòng)脈和雙側(cè)髂內(nèi)外動(dòng)脈CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查評(píng)估動(dòng)脈病變情況（包括動(dòng)脈硬化、斑塊、狹窄等）。兩組患者的冠脈動(dòng)脈出現(xiàn)中-重度狹窄對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.86、4.30，P ＜0.05），此外兩組髂內(nèi)動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈病變情況差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.51、6.44，P ＜0.05），見表2。

表2 糖尿病組與對(duì)照組腎移植術(shù)前評(píng)估CTA 結(jié)果比較（例）

2.2 腎移植圍術(shù)期糖尿病組與對(duì)照組臨床資料比較：糖尿病組的DGF、心腦血管并發(fā)癥、切口愈合不良、漏尿等圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相較于對(duì)照組更高，以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），此外糖尿病組患者的移植腎功能恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間相較于對(duì)照組更長（t=3.83、5.97，P ＜0.01）。而兩組患者的AR、胃腸道并發(fā)癥、感染、移植腎血管并發(fā)癥、其他外科并發(fā)癥、死亡等發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 糖尿病組與對(duì)照組腎移植圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況的資料對(duì)比（例）

2.3 腎移植圍術(shù)期糖尿病組與對(duì)照組腎功血肌酐變化情況比較：腎移植術(shù)后初期糖尿病組的移植腎功能整體恢復(fù)情況比對(duì)照組慢， 第3 天〔（894.43±125.76） μmol/L 比（679.57±205.35）μmol/L〕、 第7 天〔（651.57±167.96） μmol/L比（430.43±137.51）μmol/L〕、第10 天〔（303.14±73.81） μmol/L 比（195.14±60.03）μmol/L） 〕的腎功血肌酐差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=2.26、2.70、3.0，P ＜0.05），2 周以后兩組移植腎功能差異不大 （圖1）。

圖1 糖尿病組與對(duì)照組腎移植圍術(shù)期腎功血肌酐變化情況

3 討 論

中國是糖尿病大國，糖尿病人數(shù)高居世界首位，其中18 歲及以上成人糖尿病患病率已高達(dá)11.6%［11］，糖尿病已成為公共健康問題，嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，可以導(dǎo)致器官和組織儲(chǔ)備功能及潛能明顯減退，尤其是腎、眼、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害及功能障礙，嚴(yán)重者可危及生命［12］。糖尿病腎病是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一，多發(fā)生于糖尿病8 ～ 10 年以上，是由腎臟微血管病變所導(dǎo)致，多見于肥胖、高齡、生活飲食不規(guī)律、血糖控制不佳、先天性發(fā)育不良、家族遺傳病史等群體［13-14］。糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為是遺傳基礎(chǔ)上多種因素綜合作用的結(jié)果，如糖代謝紊亂、血脂異常、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等［15-17］。糖尿病腎病通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、穿刺病理等不難診斷，主要體現(xiàn)在糖尿病患者尿白蛋白增加和腎小球?yàn)V過率下降，即白蛋白/肌酐比值＞30 mg/g 可診斷為糖尿病腎病［18］。糖尿病腎病是引起腎功能衰竭的最常見病因之一，具有起病隱匿、發(fā)病周期長、合并多種靶器官并發(fā)癥、預(yù)后差等特點(diǎn)。研究證實(shí)，2 型糖尿病患者如果不進(jìn)行早期篩查和治療，高達(dá)40%的患者可能將在5 ～10 年內(nèi)發(fā)展成為嚴(yán)重的蛋白尿，最終導(dǎo)致腎衰竭，只能依靠腎臟替代治療或腎移植來維持生命［19］。

自2015 年1 月1 日起，中國政府全面停止使用死刑犯的器官，公民逝世后器官捐獻(xiàn)成為除活體器官移植以外唯一的器官來源［20］，然而DD 時(shí)代邊緣供腎［21］、DDI、冷熱缺血時(shí)間延長、藥物毒性等不利因素增加了糖尿病腎病患者接受移植的風(fēng)險(xiǎn)。近年來隨著糖尿病腎病患者數(shù)量不斷增加，如何減少圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，提高移植效果和生存率勢在必行。糖尿病腎病患者因糖尿病相關(guān)并發(fā)癥、麻醉、手術(shù)應(yīng)激、大量液體治療、藥物不良反應(yīng)等因素，更容易出現(xiàn)腎移植圍術(shù)期并發(fā)癥。針對(duì)以上常見的并發(fā)癥，在做腎移植術(shù)前評(píng)估時(shí)更應(yīng)詳細(xì)全面，重點(diǎn)關(guān)注血糖水平、營養(yǎng)狀況、血管條件、膀胱功能、存在或潛在感染及其他嚴(yán)重的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥等，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，尤其是心腦血管及手術(shù)部位血管并發(fā)癥的評(píng)估，主要包括頭顱CT 及磁共振血管成像（MR angiography，MRA）、冠脈CTA、髂動(dòng)脈CTA、超聲心動(dòng)等檢查。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組冠狀動(dòng)脈中-重度狹窄發(fā)生率更高，這也是導(dǎo)致圍術(shù)期出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的主要病因，尤其是合并重度冠脈狹窄者術(shù)前應(yīng)先進(jìn)行干預(yù)治療，減少急性心血管意外的發(fā)生。此外糖尿病組的髂內(nèi)動(dòng)脈、髂外動(dòng)脈病變情況亦比對(duì)照組更嚴(yán)重，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圍術(shù)期糖尿病組出現(xiàn)移植腎血管并發(fā)癥3 例（髂外動(dòng)脈夾層1 例、移植腎動(dòng)脈狹窄2 例），對(duì)照組2 例（移植腎動(dòng)脈狹窄2 例），盡管髂動(dòng)脈病變?cè)黾恿耸中g(shù)難度和移植風(fēng)險(xiǎn)，但2 組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要原因與過硬的外科技術(shù)，精細(xì)的手術(shù)設(shè)計(jì)，CTA 檢查指導(dǎo)術(shù)中選用血管條件相對(duì)較好的部分，術(shù)后給予控制血壓、抗凝、超聲檢測等針對(duì)性治療有關(guān)（圖2）。

圖2 CTA 影像資料

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者的年齡、體重指數(shù)、發(fā)病時(shí)間、膀胱殘余尿量、冠狀動(dòng)脈中-重度狹窄發(fā)生率及髂動(dòng)脈病變等術(shù)前臨床資料對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也符合糖尿病腎病發(fā)病的高危因素和疾病特點(diǎn)。糖尿病組心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率高于對(duì)照組，主要與長期高血糖、高血壓及腎病相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致冠脈狹窄、血管粥樣硬化斑塊及順應(yīng)性差、神經(jīng)病變、器官儲(chǔ)備功能減弱等有關(guān)，其中房顫、竇性心動(dòng)過速、高血壓、低血壓、繼發(fā)性癲癇等并發(fā)癥較為常見。糖尿病組DGF 發(fā)生率高的主要原因可能與糖尿病病史、體重指數(shù)高等有關(guān)［22］，更重要的一點(diǎn)是圍術(shù)期心血管并發(fā)癥導(dǎo)致心率、血壓、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定影響移植腎血管灌注，部分患者需要血液透析治療。糖尿病組手術(shù)切口愈合不良的發(fā)生率高于對(duì)照組，與切口愈合不良的相關(guān)因素可分為內(nèi)部因素和外部因素，在供腎、手術(shù)方式及設(shè)施、術(shù)前術(shù)后臨床治療等外部因素基本相同的情況下，內(nèi)部因素可能是導(dǎo)致兩組差異的主要原因，如糖尿病、肥胖、高齡、住院時(shí)間及皮膚軟組織感染史等［23］。研究表明，糖尿病患者進(jìn)行外科手術(shù)后，成纖維細(xì)胞功能減弱，組織修復(fù)能力降低，從而導(dǎo)致切口的延遲愈合，同時(shí)持續(xù)高血糖狀態(tài)有利于細(xì)菌的生長，容易出現(xiàn)切口裂開和感染［24］。糖尿病組漏尿的發(fā)生率亦高于對(duì)照組，除了上文提到糖尿病患者愈合再生能力差外，DGF、膀胱殘余尿、神經(jīng)源性膀胱也是重要的發(fā)病因素［25］。由于糖尿病組DGF、心腦血管并發(fā)癥、手術(shù)切口愈合不良、漏尿等并發(fā)癥發(fā)生率更高，所以導(dǎo)致更長的移植腎功能恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間。目前研究表明他克莫司抑制胰島素分泌的程度較CsA 大，更易引起糖代謝異常［26］，故糖尿病患者更傾向于選用CsA。此外腎移植術(shù)后2 周內(nèi)，糖尿病組的移植腎功能整體恢復(fù)情況比對(duì)照組慢，2 周以后兩組移植腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究表明糖尿病腎病受者3 年內(nèi)的生存率與非糖尿病腎病差異不大［27］。對(duì)于糖尿病腎病患者圍術(shù)期采取優(yōu)化免疫抑制劑、控制血糖、指導(dǎo)飲食、個(gè)體化治療等措施，減少圍術(shù)期并發(fā)癥對(duì)移植腎的影響。

綜上所述，盡管終末期糖尿病腎病患者在腎移植圍術(shù)期DGF、心腦血管并發(fā)癥、切口愈合不良、漏尿等并發(fā)癥發(fā)生率等高于非糖尿病患者，短期內(nèi)可能影響移植腎功能恢復(fù)，但大部分并發(fā)癥是可控的，經(jīng)過積極治療可取得滿意的移植效果，這也證實(shí)腎臟移植仍是治療終末期糖尿病腎病的最佳方案。通過該項(xiàng)研究我們可以進(jìn)一步掌握終末期糖尿病腎病患者腎移植圍術(shù)期并發(fā)癥的特點(diǎn)，對(duì)于并發(fā)癥的預(yù)防和治療具有一定啟發(fā)作用，但本文因病例數(shù)有限，且僅限于圍術(shù)期移植效果的評(píng)價(jià)，未做移植腎長期存活的研究，這是今后臨床工作需進(jìn)一步解決的問題。