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        腎移植后胰島移植治療2 型糖尿病1 例

        2022-11-21 13:32:40劉婷婷陳旭春牛猛王樹森王曉黎鮑志野孫赫李弘劉文師韓陽劉永鋒程穎
        實用器官移植電子雜志 2022年5期
        關(guān)鍵詞:受者移植物胰島

        劉婷婷,陳旭春,牛猛,王樹森,王曉黎,鮑志野,孫赫,李弘,劉文師,韓陽,劉永鋒,程穎

        (1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植暨肝膽外科,遼寧沈陽 110001;2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科,遼寧 沈陽 110001;3.天津市第一中心醫(yī)院移植中心,天津 300192;4. 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,遼寧沈陽 110001;5.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科,遼寧 沈陽 110001)

        胰島移植和胰腺移植是公認(rèn)的治療糖尿病較為理想的手段和方法,鑒于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰腺、胰島移植治療胰島素依賴的2 型糖尿病經(jīng)驗[1-3], 2022 年4 月本院為1 例2 型糖尿病合并慢性腎功能衰竭的患者行腎移植后胰島移植(islet after kidney transplant,IAK)治療,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料:2 型糖尿病患者1 例,女性,59 歲,糖尿病病程20 余年,術(shù)前應(yīng)用胰島素10 余年,血糖控制不達標(biāo),5 年前開始出現(xiàn)血壓增高伴有尿蛋白陽性,診斷為糖尿病腎病,未系統(tǒng)治療。9 個月前因周身水腫就診,化驗血清肌酐1000 μmol/L 左右,進展至慢性腎病5 期,開始規(guī)律血液透析治療,血清肌酐波動在350 ~600 μmol/L。2022 年1 月19 日于本院行同種異體腎移植術(shù)治療,術(shù)前尿量約500 ml/d,胰島素用量0.57 U/(kg·d)。腎移植免疫誘導(dǎo)采用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin,rATG),維持免疫采用他克莫司、嗎替麥考酚酯、潑尼松聯(lián)合的方案。術(shù)后患者移植腎功能恢復(fù)順利,術(shù)后3 d 血清肌酐降至正常,尿量2000 ~ 2500 ml/d。規(guī)律于門診隨訪,監(jiān)測腎功能、他克莫司血藥谷濃度等,逐漸下調(diào)他克莫司及強的松用量,無感染、急性排斥反應(yīng)、血管并發(fā)癥以及急性排斥反應(yīng)等事件發(fā)生。但腎移植術(shù)后患者血糖逐漸升高,外源胰島素用量達到1.26 U/(kg·d),空腹血糖7 ~8 mmol/L,餐后血糖12 ~20 mmol/L。腎移植術(shù)后3 個月(2022 年4 月23 日)于本院行胰島移植治療。

        供者臨床資料:女性,35 歲,供者的體重指數(shù)(body mass index,BMI)為24 kg/m2,心臟死亡器官捐獻 (donation after cardiac death,DCD),器官捐獻時供者的血糖水平及肝腎功能正常,無糖尿病病史。供受者的ABO 血型相同,人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)配型3 點錯配,受者的群體反應(yīng)性抗體(panel reactive antibodies,PRA)為陰性,供胰腺質(zhì)量為100 g,熱缺血時間為5 min,冷缺血時間為6 h。供者家屬及受者簽署知情同意書,符合相應(yīng)法律規(guī)定及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

        1.2 方 法

        1.2.1 胰島細胞的分離和純化:應(yīng)用改進的腹部器官聯(lián)合快速切取技術(shù)獲取供胰腺,使用3 層無菌器官保存袋盛裝供胰,采用UW 液冷保存,放置于 4℃器官保存箱中運送至天津市第一中心醫(yī)院胰島分離實驗室,該實驗室獲得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practices,GMP) 認(rèn)證。無菌臺修整供胰,采用三管法進行灌注膨脹,消化酶為Liberase,置于37℃下的Ricordi 系統(tǒng)中進行消化,使用COBE 2991 型細胞分離機連續(xù)密度梯度離心純化胰島。將純化的胰島產(chǎn)物懸浮于300 ml 培養(yǎng)液中,在移植前加入肝素(70 U/kg)。

        1.2.2 胰島細胞的計數(shù)和評估:① 胰島細胞計數(shù)以及純度鑒定。于胰島樣本中加入雙硫腙,在倒置顯微鏡下觀察,胰島細胞呈猩紅色(圖1)。統(tǒng)計不同直徑胰島的數(shù)量并計算本次實驗收獲的胰島當(dāng)量(IEQ)及純度。② 胰島活性的鑒定。應(yīng)用吖啶橙/溴化乙啶(AO/EB)染色并計數(shù)活細胞的百分比。③ 胰島功能的鑒定。取10 當(dāng)量胰島,分別用含終濃度為2.8 mmol/L 和 16.7 mmol/L 葡萄糖的Kreb-Hanks液孵育1 h,收集第1 小時和第2 小時的培養(yǎng)液,利用全自動標(biāo)記免疫分析系統(tǒng)(美國雅培AxSYM 系統(tǒng))檢測培養(yǎng)液中胰島素的含量,并計算胰島素釋放指數(shù)(insulin release index,SI):SI=第2 小時(高糖環(huán)境,即葡萄糖濃度為16.7 mmol/L)的胰島素含量/第1 小時(低糖環(huán)境,即葡萄糖濃度為2.8 mmol/L)的胰島素含量。④ 病原學(xué)檢査。采集胰島分離和純化過程中各個環(huán)節(jié)產(chǎn)物的樣本進行病原學(xué)及內(nèi)毒素檢測。

        圖1 分離純化過程中胰島細胞

        1.2.3 胰島移植:采用經(jīng)TIPS 入路:采用射介入的方法,經(jīng)頸內(nèi)靜脈插入穿刺導(dǎo)管,通過肝右靜脈,在肝實質(zhì)內(nèi)穿刺門靜脈右支,建立門體通道,置管入門靜脈主干,造影確認(rèn)門靜脈及其分支形態(tài)(圖2),輸注胰島細胞前測量門靜脈壓力為3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。利用重力勻速、緩慢地輸注胰島懸液至受者的肝臟內(nèi)。輸注過程為25 min,胰島移植后門脈壓為 16 mmHg,門脈造影顯示肝內(nèi)門靜脈及分支充盈良好,較移植前無明顯變化。移植過程順利。

        圖2 TIPS 入路門靜脈插管造影

        1.2.4 免疫抑制治療方案:免疫誘導(dǎo)應(yīng)用巴利昔單抗(于術(shù)前即刻、術(shù)后第4 天分別給予20 mg,共2 次)。聯(lián)合應(yīng)用依那西普 〔腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) 抑制劑〕(術(shù)前即刻給予50 mg,術(shù)后第3 天、第7 天分別再給予25 mg,共3 次)。免疫維持方案繼續(xù)應(yīng)用他克莫司和嗎替麥考酚酯,他克莫司血藥濃度谷值維持在6 ~8 ng/ml。

        1.2.5 術(shù)后常規(guī)治療:① 抗凝:術(shù)后48 h 內(nèi)持續(xù)應(yīng)用肝素鈉抗凝,維持活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT) 40 ~60 s,術(shù)后第3 日開始更換為低分子肝素鈣皮下注射,術(shù)后第7 日更換為阿司匹林口服。②控制血糖:根據(jù)監(jiān)測血糖結(jié)果調(diào)整胰島素用量,維持血糖為6 ~10 mmol/L。降門靜脈壓力、抑制外分泌功能,術(shù)后3 d 應(yīng)用奧曲肽皮下注射。預(yù)防感染治療。

        1.2.6 術(shù)后觀察項目:外源性胰島素使用情況,采用動態(tài)血糖監(jiān)測血糖水平、胰島功能(血清C 肽、血清胰島素)、糖化血紅蛋白水平以及外源性胰島素使用量。術(shù)后當(dāng)日,每小時測量1 次血糖,術(shù)后恢復(fù)正常飲食后,監(jiān)測三餐前、餐后2 h 及睡前血糖。術(shù)后定期完善彩色多普勒超聲明確肝臟和門靜脈系統(tǒng)情況,術(shù)后24 h 明確腹腔情況,除外出血等并發(fā)癥。每周監(jiān)測胰島素功能、血常規(guī)、肝功能、腎功能及離子,每2 ~3 個月監(jiān)測糖化血紅蛋白。定期監(jiān)測他克莫司血藥谷濃度。

        2 結(jié) 果

        2.1 胰島分離與純化結(jié)果:供胰成功分離出胰島,胰島數(shù)量為334 432 IEQ,純度為38.5%~49.7%,存活率為95%~97%,SI 為2.8 ~5.4。病原學(xué)及內(nèi)毒素檢測結(jié)果均為陰性。

        2.2 受者術(shù)后糖代謝情況

        2.2.1 血糖及外源胰島素使用情況:術(shù)后當(dāng)日血糖正常,暫停外源胰島素;術(shù)后1 周內(nèi)監(jiān)測空腹血糖波動在4.8 ~8.5 mmol/L,餐后血糖為6.9 ~15.1 mmol/L(圖3),根據(jù)血糖調(diào)整外源胰島素用量,術(shù)后1 周早餐前外源胰島素量較術(shù)前下降了47.61%,午餐前胰島素量下降了51.40%,晚餐前下降了53.18%,睡前長效胰島素下降了19.40%。外源胰島素總用量較術(shù)前下降了50.14%。

        圖3 術(shù)后1 周血糖情況

        2.2.2 糖化血紅蛋白與胰島功能:術(shù)后1 周受者的糖化血紅蛋白為6.3 %(術(shù)前為6.6%)。胰島功能:術(shù)后空腹及餐后C 肽及胰島素水平較術(shù)前均有增長(圖4)。術(shù)后第 5 天,行胰島素釋放及C 肽釋放試驗結(jié)果 (圖5) 提示移植胰島的功能部分恢復(fù),胰島素的分泌有節(jié)律。

        圖4 術(shù)后1 周空腹胰島功能

        圖5 術(shù)后1 周胰島功能實驗

        2.3 并發(fā)癥:術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定,門靜脈壓有一過性增高,但最高值小于20 mmHg,術(shù)后監(jiān)測肝臟及血管超聲無靜脈血栓形成、無腹腔出血。連續(xù)監(jiān)測肝腎功能正常,未發(fā)生明顯低血糖、酮癥酸中毒癥狀,未發(fā)生感染、急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥。

        3 討 論

        隨著糖尿病的發(fā)病率逐年增高,其已經(jīng)成為危害人類健康的世界公共衛(wèi)生問題。據(jù)預(yù)測,到2025年,全世界至少有5%的人口將會罹患糖尿?。?-5]。

        自1921 年人類發(fā)現(xiàn)了胰島素,糖尿病得到了有效的治療,從而延長了糖尿患者的預(yù)期壽命。然而,2 型糖尿病患者是以胰島素抵抗為主,而且在疾病后期隨著胰島功能的下降,患者需要使用更大劑量的胰島素和更為復(fù)雜的治療方案。胰島素用量的不斷增加會帶來體重增加以及更多的慢性并發(fā)癥的風(fēng)險。如何減輕胰島素抵抗并改善自身胰島功能,一直是2 型糖尿病的治療重點和難點。自20世紀(jì)60 年代以來,胰腺移植的技術(shù)在不斷地完善,但是由于其較高的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率,只有少數(shù)患者從中獲益,從而促使了胰島移植的發(fā)展。尤其是2000 年Edmonton 方案的提出,改善了胰島移植的臨床預(yù)后,胰島移植進入一個新的快速發(fā)展的階段[6]。與胰腺移植相比,胰島移植具有創(chuàng)傷小、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢,是一項相對簡單、 安全、有前景的治療方式。經(jīng)分離純化的胰島細胞輸注至受者體內(nèi)后,有助于恢復(fù)生理性胰島素的分泌模式,建立內(nèi)源性葡萄糖依賴的胰島素分泌系統(tǒng),從而達到實時、精準(zhǔn)血糖控制,減少/擺脫外源性胰島素,延緩并預(yù)防糖尿病遠期并發(fā)癥,從而改善受者的生活質(zhì)量。單獨胰腺/胰島移植(pancreas/islet transplant alone,PTA/ITA)僅適用于無腎臟疾病且伴有危及生命的糖尿病并發(fā)癥患者,主要是頑固性低血糖意識受損(impaired awareness of hypoglycaemia,IAH)。對于這樣的患者,IAH 和昏迷的風(fēng)險要大于手術(shù)和終身免疫抑制的風(fēng)險。在過去的20 年中,胰島移植已成為治療IAH 的理想選擇,而且風(fēng)險較單獨胰腺移植明顯降低。

        此前,本院為13 例胰島素依賴的2 型糖尿病合并慢性腎功能衰竭的患者實施了胰腎聯(lián)合移植,效果良好。術(shù)后患者能夠擺脫胰島素治療,C-肽水平及葡萄糖耐量試驗正常,且未出現(xiàn)胰島素抵抗或胰島素釋放高峰延遲現(xiàn)象[7]?;谝陨辖?jīng)驗,我們提出胰島素依賴期的2 型糖尿病也是胰腺移植的適應(yīng)證。在2007 年12 月— 2010 年4 月間,本院為3 例胰島素依賴期的2 型糖尿病合并慢性腎功能衰竭的患者共實施了4 次胰島移植[3],其中2 例為胰島細胞腎聯(lián)合移植(simultaneous islet kidney transplant,SIK),1 例為腎移植術(shù)后5 個月連續(xù)2 次接受胰島移植(2 次胰島移植間隔9 d)。其中的1 例SIK 受者在術(shù)后24 h 內(nèi)血糖即恢復(fù)正常,并停用了外源胰島素。1 例IAK 受者在第1 次胰島移植后胰島素用量減少了50%,在第2 次胰島移植后停用了胰島素,術(shù)后1 年其糖化血紅蛋白波動在5.5%~5.9%。另1 例SPA 受者術(shù)后1 年的糖化血紅蛋白波動在6.7%~7.3%。本例IAK 受者在胰島移植術(shù)后1 周內(nèi)外源胰島素用量比術(shù)前下降了50.14%,血清C 肽及胰島素升高,胰島功能改善,血糖易于控制。

        雖然胰島移植治療糖尿病取得了比較理想的效果,目前仍面臨較多困難,供器官短缺是全球移植領(lǐng)域的共同難題,嚴(yán)重制約了胰島移植的開展。因此,改進胰島分離和純化技術(shù),將該過程對胰島細胞的損傷降到最低,改良移植和免疫抑制方案,保護移植物功能,以進一步提高其臨床療效是 DCD 胰島移植的關(guān)鍵。Edmonton 方案推廣以來,從1 例受者需接受至少2 例供體的胰島細胞來實現(xiàn)胰島素不依賴,到現(xiàn)在越來越多的移植中心使用單個胰腺移植即能實現(xiàn)長期胰島素不依賴[8-9]。雖然胰島移植技術(shù)在不斷完善,實際上胰島移植術(shù)后5 年胰島素不依賴率僅為 25%~50%,經(jīng)驗豐富的移植中心可達60%,胰島移植后5 年的移植物存活率(空腹C 肽>0.3 ng/ml,無嚴(yán)重低血糖發(fā)作)為70%[10]。雖然部分受者術(shù)后仍需要接受胰島素治療,但存活的胰島移植物能夠極大地降低血糖管理的難度和風(fēng)險,減少低血糖發(fā)生率,有利于維持血糖的穩(wěn)定,從而改善受者的生活質(zhì)量。

        本例單個DCD 供體獲得的胰島細胞數(shù)量為334432 IEQ(460000 ~505200 IEQ),純 度 為38.5%~49.7%,存活率為95%~97%,術(shù)后胰島素用量從88 U/ d, 減少到43 U/ d,減少 50.14%,血糖易于控制,緩解了高血糖癥狀,增加受者治療的自信心,擬擇期再行胰島移植治療達到胰島素不依賴。

        肝臟在胰島素水平的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用,它是胰島素的效應(yīng)器官,肝臟作為胰島細胞的移植部位更符合生理[11],而且肝臟血供豐富,胰島細胞可以在肝竇中更好地存活[12]。門靜脈因操作簡便、所需胰島細胞少,成為臨床胰島移植的常規(guī)移植部位。本例受者在局麻監(jiān)護下采用數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)引導(dǎo)穿刺頸內(nèi)靜脈經(jīng)TIPS 入路,穿刺門靜脈置管,利用重力緩慢、勻速輸注胰島細胞,術(shù)后按壓穿刺部位至無出血,無需長時間制動,手術(shù)創(chuàng)傷小,術(shù)后恢復(fù)迅速,術(shù)后1 周出院。減少了術(shù)后出血的風(fēng)險。但有研究表明,門靜脈系統(tǒng)內(nèi)的胰島存在缺氧和不能完全血管化,而β 細胞不耐受缺氧,導(dǎo)致胰島素分泌減少,尤其是經(jīng)門靜脈胰島移植有可能造成經(jīng)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(instant blood mediated inflammatory reaction,IBMIR),一旦發(fā)生,會導(dǎo)致移植物在移植后極早期大量丟失[13]。還有可能出現(xiàn)出血、血栓形成、門靜脈高壓癥、門靜脈周圍脂肪變性等。因此該部位并不是十分理想的胰島移植部位。其他部位如腎包膜、脾、胰腺、胃腸壁、大網(wǎng)膜、腹膜、肌肉、皮下、眼前房、睪丸、胸腺、骨髓、腦室等亦均有研究[14-15],上述移植部位各有優(yōu)缺點 ,具體應(yīng)根據(jù)臨床可行性、提高移植物存活率、降低并發(fā)癥、患者接受程度等方面來探討最佳移植部位。

        胰島移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用,不僅需要抑制自身免疫狀態(tài),還要盡可能減少免疫抑制劑對β 細胞的毒性作用。已知鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)類藥物和糖皮質(zhì)激素不僅對胰島移植物有較大的毒性,而且可誘導(dǎo)發(fā)生胰島素抵抗,降低胰島移植的成功率。Shapiro 等[16]在2000 年提出的免疫抑制方案明顯改善了胰島移植的預(yù)后,該方案采取抗CD25 單克隆抗體作為免疫誘導(dǎo),將西羅莫司+小劑量他克莫司作為免疫抑制維持方案。在最初的Edmonton 隊列中,所有7 例胰島移植受者在術(shù)后1 年均達到了胰島素不依賴,然而術(shù)后5 年胰島素不依賴僅為10%。于是不斷有研究替代性免疫抑制策略來改善長期結(jié)果。T 細胞耗竭劑如胸腺細胞球蛋白、抗CD3 和阿來單抗等已被用作替代誘導(dǎo)治療,并聯(lián)合使用依那西普,維持免疫采用他克莫司+霉酚酸酯等藥物聯(lián)合[17]。Barton 等[18]對1999 — 2010 年 期 間 接 受1375次胰島輸注的677例受者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計報告表明,與早些年相比,2007 — 2010 年期間長期胰島素不依賴顯著改善,3 年胰島素不依賴接近50%。該報告還顯示,接受T 細胞耗竭劑聯(lián)合腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑的受者有更好的3 ~5 年胰島素不依賴率(62%比43%)。米蘭移植中心的一項研究結(jié)果表明,胰島移植不僅有利于血糖的控制,還可以提高腎移植的存活率并改善移植腎功能[19]。腎移植術(shù)后的受者已經(jīng)處于免疫抑制狀態(tài), 所以更易于接受胰島移植。目前尚無胰島移植導(dǎo)致腎移植失敗的報道,結(jié)合目前的經(jīng)驗來看,胰島移植并沒有對移植腎產(chǎn)生額外的損傷。本例胰島移植為腎移植術(shù)后滿3 個月時完成,此時糖皮質(zhì)激素已減停,他克莫司減量至2 ~3 mg/d,這就減少了糖皮質(zhì)激素及CNI 類藥物對β 細胞的毒性作用,有利于胰島移植物的存活,此時建立了比較穩(wěn)定的免疫抑制劑濃度,降低了胰島移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率,患者從腎移植手術(shù)中充分恢復(fù),臟器功能改善,整體狀態(tài)良好,對胰島移植手術(shù)接受度高,術(shù)后恢復(fù)快。本例在腎移植手術(shù)前透析期間外源胰島素用量達0.57 U/(kg·d),在腎移植手術(shù)后胰島移植手術(shù)前胰島素用量達1.26 U/(kg·d),胰島素用量增高的原因一方面是因為術(shù)后糖皮質(zhì)激素及CNI 類藥物導(dǎo)致的胰島細胞破壞,胰島素分泌減低,并加劇胰島素抵抗,另一方面是因為內(nèi)源性胰島素通過門靜脈入血,主要由肝臟清除,外源性胰島繞過了肝臟的第一次排泄通過腎臟清除,因此,腎功能直接影響外源胰島素的代謝,隨著腎臟清除率的降低,胰島素需求減少,另外,尿毒癥毒素的蓄積會損害肝臟中胰島素的降解,延長內(nèi)源性胰島素的半衰期,所以透析期間患者對胰島素的需求下降[20]。雖然目前的研究針對胰島移植提出了很多的免疫抑制方案,但最有效且不良反應(yīng)最小的免疫抑制方案還需要進一步研究。

        綜上所述,胰島移植是一種相對安全、 有效、創(chuàng)傷較小的治療2 型糖尿病的理想方法,尤其是胰島素依賴期的2 型糖尿病合并慢性腎功能衰竭的患者,腎移植后胰島移植能夠改善、預(yù)防糖尿病遠期并發(fā)癥,同時改善腎臟移植物功能。雖然在擴大胰島來源、分離提純等方面已有了很大的突破,但是如何改善胰島移植物功能,使其長期存活,從而改善長期臨床療效,是移植工作者迫切需要解決的難題。

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