張耀輝，鄭章增，高 星，張亞利

肝硬化患者肝內(nèi)小結(jié)節(jié)包括惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)，其中約40%左右為惡性結(jié)節(jié)[1，2]。超聲造影(CEUS)是診斷、鑒別肝硬化患者肝內(nèi)小結(jié)節(jié)的常用檢查方法之一[3，4]。對于小結(jié)節(jié)病理學(xué)性質(zhì)的判斷主要參照病灶在造影各時(shí)相的表現(xiàn)，具有一定的主觀性。近年來，隨著超聲造影劑的不斷研制和超聲造影技術(shù)的快速發(fā)展, CEUS診斷病灶已由定性研究逐漸過渡到定量研究[5，6]。目前，關(guān)于CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷肝硬化伴肝小結(jié)節(jié)病灶的價(jià)值尚未完全清晰。本研究采用CEUS檢查肝內(nèi)結(jié)節(jié)患者，分析了時(shí)間-強(qiáng)度曲線上峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI) 、上升時(shí)間(rise time、RT)和達(dá)峰時(shí)間(peak time，PT)等參數(shù)鑒別診斷肝硬化患者肝小結(jié)節(jié)病灶的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019年2月～2020年12月我院診治的肝硬化患者108例，男81例，女27例；年齡為34～65歲，平均年齡為(54.2±8.9)歲。肝硬化的病因包括乙型肝炎病毒感染65例，丙型肝炎病毒感染19例，原發(fā)性膽汁性肝硬化10例，酒精性肝病14例。肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過射頻消融、介入或肝臟手術(shù)治療者、肝外轉(zhuǎn)移病灶、存在CEUS檢查禁忌證或?qū)Ρ狙芯克贸曉煊皠┻^敏者。

1.2 CEUS檢查 超聲檢查前，禁食、禁水。取仰臥位，雙臂置于身體兩側(cè)。使用德國西門子公司生產(chǎn)的Sequoia Paraon彩色多普勒超聲檢測儀(探頭頻率為1.5 MHz)檢查，該儀器配有對比脈沖序列造影成像軟件和自動(dòng)追蹤增強(qiáng)定量分析軟件，機(jī)械指數(shù)為0.18。在CEUS前，行常規(guī)彩色多普勒超聲檢查，記錄病灶形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲等特征，并在清晰顯示病灶的情況下，切換至CEUS狀態(tài)。將Sono Vue凍干粉劑(意大利Bracco公司)59 mg加入生理鹽水，配成濃度為8 μl/ml的六氟化硫微泡混懸液，用力振蕩30 s，使微泡分散均勻。在諧波狀態(tài)下，抽取2.5 ml混懸液經(jīng)肘部淺靜脈快速注射，再注入生理鹽水5 ml。在注射造影劑期間，囑患者平靜呼吸，并啟動(dòng)超聲圖像工作站及內(nèi)置光盤，記錄掃查結(jié)果。在造影完成后，將造影動(dòng)態(tài)圖像導(dǎo)入隨機(jī)自動(dòng)追蹤增強(qiáng)定量分析軟件，在造影圖像病灶處勾畫出感興趣區(qū)(盡量使勾畫區(qū)域包括整個(gè)病灶)。在感興趣區(qū)中選出病灶區(qū)、參考區(qū)(正常肝組織，范圍和深度盡量與病灶相同)，優(yōu)化圖像，由軟件自動(dòng)進(jìn)行CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線分析，得到動(dòng)態(tài)血管模式曲線和時(shí)間-強(qiáng)度曲線(擬合度>70%)，記錄CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線的PI、RT和PT。

1.3 圖像分析與診斷 2名影像科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行雙盲閱片。CEUS診斷惡性結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[8]：動(dòng)脈相快速增強(qiáng)，門脈相和實(shí)質(zhì)相快速消退呈低回聲，呈“快進(jìn)快出”現(xiàn)象；CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷惡性結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[9]：曲線陡直；CEUS診斷良性結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[10]：無明顯異常增生血管，與病灶旁肝實(shí)質(zhì)時(shí)相和強(qiáng)度基本一致，呈“慢進(jìn)慢出”現(xiàn)象；CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷良性結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[11]：曲線平滑。

2 結(jié)果

2.1 組織病理學(xué)診斷情況 在108例肝硬化伴肝小結(jié)節(jié)病灶患者，經(jīng)穿刺或手術(shù)后組織病理學(xué)檢查，診斷肝細(xì)胞癌(HCC)43例，肝結(jié)節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia of the liver(NRH)65例。

2.2 典型病例CEUS表現(xiàn) 見圖1、圖2。

圖1 HCC患者CEUS表現(xiàn) 55歲女性

圖2 肝結(jié)節(jié)性再生性增生患者CEUS表現(xiàn) 43歲男性

2.3不同組織CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線參數(shù)比較 惡性結(jié)節(jié)組織PI水平顯著高于良性結(jié)節(jié)或病灶旁肝組織(P<0.05)，而RT和PT水平均顯著低于良性結(jié)節(jié)或病灶旁組織(P<0.05，表1)。

表1 不同組織CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線參數(shù)比較

2.4 CEUS和CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷肝硬化伴肝內(nèi)結(jié)節(jié)效能情況 CEUS診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性分別為72.1%、73.8%和73.1%，而應(yīng)用CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷則分別提高到了97.7%、87.7%和91.7%(表2)。

表2 CEUS參數(shù)診斷肝硬化肝內(nèi)結(jié)節(jié)效能(%)分析

3 討論

小肝癌發(fā)病復(fù)雜，肝硬化結(jié)節(jié)是其發(fā)生的重要階段。肝內(nèi)結(jié)節(jié)持續(xù)進(jìn)展可發(fā)展為小肝癌，故早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷出惡性結(jié)節(jié)意義重大[12,13]。常規(guī)彩色多普勒超聲對位置深在、血流低速的腫瘤檢測不敏感，不能充分表現(xiàn)出腫瘤內(nèi)的血流灌注情況，而聲學(xué)造影可動(dòng)態(tài)顯示出腫瘤內(nèi)血管豐富程度和血流灌注情況[14]。CEUS技術(shù)與自動(dòng)追蹤增強(qiáng)定量分析軟件相結(jié)合，不僅可清晰地顯示出肝臟病灶血管和血流灌注隨時(shí)間的變化情況，還可通過參數(shù)設(shè)置定量分析腫瘤內(nèi)血管的豐富程度及灌注模式，避免肉眼觀察的主觀性干擾，在診斷肉眼無法鑒別的良、惡性占位病灶方面有明顯的優(yōu)勢[15，16]。

本研究顯示，病灶旁肝組織與良性結(jié)節(jié)組織CEUS顯示的PI 、RT和PT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而它們與惡性結(jié)節(jié)組織比，差異非常顯著，提示與CEUS直觀結(jié)果類似，腫瘤組織表現(xiàn)出造影劑“快進(jìn)快出”的特征。肝臟內(nèi)外血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)可影響肝臟實(shí)質(zhì)對造影劑增強(qiáng)的變化過程。病理組織學(xué)認(rèn)為組織纖維間隔形成后，隔中血管可將肝內(nèi)門靜脈血液分流入肝靜脈，從而減少肝實(shí)質(zhì)血供，導(dǎo)致肝內(nèi)微循環(huán)障礙、肝內(nèi)血管網(wǎng)減少，使造影劑的PI、RT和PT發(fā)生變化[17,18]。良性結(jié)節(jié)內(nèi)無異常明顯增生的血管。良性結(jié)節(jié)內(nèi)動(dòng)脈血供與正常肝實(shí)質(zhì)基本一致，故CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷中的PI 、RT和PT與病灶旁肝實(shí)質(zhì)的時(shí)相和強(qiáng)度類似[19,20]。小肝癌惡性病灶多由動(dòng)脈供血，造影劑可于動(dòng)脈期的早中期完全充填，導(dǎo)致達(dá)峰時(shí)間短，表現(xiàn)為“快進(jìn)”的特點(diǎn)。惡性病灶內(nèi)多見大量的新生血管，進(jìn)而導(dǎo)致PI過高。

本研究發(fā)現(xiàn)，108例肝硬化伴肝內(nèi)小結(jié)節(jié)病灶患者CEUS診斷為惡性結(jié)節(jié)31例，而CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷肝硬化伴惡性結(jié)節(jié)者42例，后者診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度顯著提高，提示基于CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線診斷肝硬化伴肝內(nèi)小結(jié)節(jié)病灶的效能更高。本研究中有CEUS和CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線均診斷惡性結(jié)節(jié)患者，CEUS顯示早期動(dòng)脈期輕度增強(qiáng)或快速強(qiáng)化，門靜脈期仍填充，延遲期消退稍早于肝組織，而組織病理學(xué)檢查則診斷為良性結(jié)節(jié)，故推測判斷結(jié)節(jié)良性與惡性的重點(diǎn)不在于動(dòng)脈期CEUS增強(qiáng)的程度，而在于門靜脈期和延遲期的消退速度和程度[21,22]。相關(guān)研究顯示[23，24]，CEUS初始增強(qiáng)時(shí)間與肝內(nèi)局灶性病變的動(dòng)脈血供豐富程度有關(guān)。動(dòng)脈血供越豐富,造影劑的初始增強(qiáng)時(shí)間就越短，與本研究結(jié)果類似，提示在判斷肝硬化結(jié)節(jié)性質(zhì)方面，惡性結(jié)節(jié)除典型的“快進(jìn)快出”特征外，延遲期消退早于肝組織者，也可判定為惡性結(jié)節(jié)。

綜上所述，基于CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線參數(shù)診斷肝硬化伴肝內(nèi)小結(jié)節(jié)病灶的準(zhǔn)確率更高，可為臨床診斷提供較為可靠的影像學(xué)依據(jù)，值得在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究的創(chuàng)新之處在于，通過對所有研究對象均行CEUS檢查和CEUS時(shí)間-強(qiáng)度曲線分析，并進(jìn)行對比分析，進(jìn)一步強(qiáng)化的超聲造影檢查的優(yōu)點(diǎn)。組織器官結(jié)節(jié)性病變越來越成為臨床上的常見問題，給人群帶來了困惑，也給臨床醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。如何在眾多檢查中優(yōu)選出合理、高效的方法，針對個(gè)體作出簡單的選擇，能叫準(zhǔn)確地作出早期診斷，任重而道遠(yuǎn)。我們必須強(qiáng)調(diào)金標(biāo)準(zhǔn)概念，優(yōu)化研究方案，得出令人信服的結(jié)論，給臨床醫(yī)生和患者一個(gè)滿意的答案，而不是讓他們無所適從。