徐 超，李 蘭，羅 東，趙海云，彭 飛

肝硬化是一種因各種病因長(zhǎng)期作用導(dǎo)致的慢性、進(jìn)行性和彌散性肝病，是消化內(nèi)科系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病[1,2]。門(mén)靜脈高壓癥作為失代償期肝硬化的典型臨床表現(xiàn)是引起食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)的主要原因，顯著增加了肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究[4,5]顯示，并發(fā)門(mén)靜脈高壓癥的肝硬化患者EVB病死率可達(dá)14%～35%。及時(shí)且恰當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估對(duì)于EVB患者的管理至關(guān)重要，早期準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者醫(yī)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)有利于臨床對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查和治療措施的實(shí)施[6,7]。目前，有關(guān)影響肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者預(yù)后的影響因素研究已有報(bào)道[8]。本研究分析了肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并據(jù)此構(gòu)建了相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，旨在為對(duì)該類(lèi)患者醫(yī)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年6月～2020年6月我院收治的肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者107例，男性66例，女性41例；年齡為43～60歲，平均年齡為(49.3±2.2)歲。臨床出現(xiàn)嘔血或黑便，經(jīng)胃鏡檢查診斷，且符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)門(mén)靜脈高壓癥學(xué)組制定的《肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①機(jī)械損傷或其他原因?qū)е碌纳舷莱鲅虎诓l(fā)消化道惡性腫瘤；③住院期間死于其他非肝臟疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準(zhǔn)則。

1.2 治療方法 所有患者均接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)治療。術(shù)前，完善相關(guān)評(píng)估及實(shí)驗(yàn)室檢查，采用數(shù)字血管減影機(jī)(Innova 4100型，美國(guó)GE公司)引導(dǎo)介入治療，穿刺成功及造影檢查后選擇合適直徑的TIPS覆膜支架經(jīng)導(dǎo)絲送入確認(rèn)位置并撐開(kāi)支架。術(shù)后，均給予常規(guī)預(yù)防感染和肝性腦病等治療。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡情況 在107例肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者中，醫(yī)院內(nèi)死亡25例(23.4%)。

2.2 影響肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡的單因素分析 死亡患者Child-Pugh分級(jí)、出血部位、門(mén)靜脈內(nèi)徑、肝性腦病和失血性休克發(fā)生率等與生存患者比，均存在顯著性差異(P<0.05，表1)。

表1 影響肝硬化并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡的單因素分析

2.3 影響肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā) EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡的多因素分析多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑、肝性腦病和失血性休克為影響患者醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 影響肝硬化門(mén)靜脈高壓癥患者急性消化道大出血醫(yī)院內(nèi)死亡的多因素分析

2.4 肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 我們構(gòu)建了包含患者醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的列線圖預(yù)測(cè)模型(圖1)。根據(jù)列線圖預(yù)測(cè)模型，門(mén)靜脈內(nèi)徑增大、發(fā)生肝性腦病和失血性休克的患者醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)上升。以3個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子取值向上投射至列線圖頂端的分值標(biāo)尺獲得相應(yīng)的分值，所有危險(xiǎn)因素分值相加即為總分。對(duì)照總分線，可以在列線圖底部的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)線上得到患者醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值。

圖1 肝硬化并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型列線圖

2.5 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效能的評(píng)估情況 應(yīng)用Bootstrap法對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣1000次。經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，C-index為0.937(95%CI：0.734～0.879)，表明該模型預(yù)測(cè)肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡方面具有良好的區(qū)分度。經(jīng)ROC曲線分析顯示，預(yù)測(cè)模型的曲線下面積(AUC)為0.896(95%CI：0.796～0.958，P<0.001)，其敏感度和特異度分別為91.3%和88.1%。

3 討論

因不同類(lèi)型肝炎引起的肝損傷是一個(gè)慢性病變過(guò)程，臨床治療不及時(shí)可發(fā)展為肝硬化，從而引發(fā)門(mén)靜脈高壓癥，繼而出現(xiàn)EVB等并發(fā)癥，影響患者生命健康[10]。有研究表明，肝硬化首次發(fā)生EVB的1周內(nèi)，病死率高達(dá)25%～50%[11]。如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者的預(yù)后已成為肝病研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[12]?；谖ｋU(xiǎn)因素的模型預(yù)測(cè)研究將對(duì)臨床篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者、預(yù)測(cè)患者在院內(nèi)死亡有重要的應(yīng)用價(jià)值。本研究回顧性分析107例肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者的臨床資料，分析影響患者醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并基于預(yù)后相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該模型經(jīng)Bootstrap法驗(yàn)證，在預(yù)測(cè)區(qū)分度方面表現(xiàn)出良好的效能。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑、肝性腦病和失血性休克均為影響患者醫(yī)院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究[13]表明，門(mén)靜脈內(nèi)徑可直接決定靜脈曲張的供血能力，其內(nèi)徑變化越大，上消化道出血的概率就越高。隨著肝硬化病程延長(zhǎng)，病情進(jìn)行性加重，肝功能損害日趨嚴(yán)重，肝臟血竇正常結(jié)構(gòu)被破壞，引起門(mén)靜脈血液回流障礙，門(mén)靜脈壓力進(jìn)一步增加，食管胃底靜脈曲張?jiān)饺菀灼屏殉鲅罱K危及患者生命[14]。但也有研究[15]顯示，門(mén)靜脈內(nèi)徑的增寬與肝硬化并發(fā)首次上消化道出血致命無(wú)明顯的相關(guān)性，考慮與納入對(duì)象的年齡、肝硬化病因、并發(fā)癥發(fā)生情況等存在差異有關(guān)。肝性腦病是肝硬化并發(fā)上消化道出血的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是肝硬化患者主要的死亡原因之一[16]。肝性腦病的發(fā)生往往隨著肝功能的進(jìn)行性損害，肝性腦病患者肝臟功能受損嚴(yán)重，使體內(nèi)血氨大量蓄積，穿過(guò)血-腦屏障后最終進(jìn)入腦組織，使腦細(xì)胞內(nèi)離子聚集，改變抑制性與興奮性遞質(zhì)的比例，促進(jìn)神經(jīng)性毒性代謝產(chǎn)物的合成，進(jìn)而損傷神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀[17,18]。并發(fā)肝性腦病的肝硬化患者治療難度加大，病死率明顯升高。造成肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者死亡的主要原因?yàn)榇罅砍鲅?，而失血性休克?huì)直接影響病死率[19]。一方面，大量出血會(huì)增加患者肝性昏迷或休克的概率，另一方面，患者發(fā)生失血性休克后，會(huì)造成肝腎綜合征、器官衰竭等，影響搶救效果，增大患者醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。分析影響肝硬化患者上消化道出血的危險(xiǎn)因素及預(yù)后因素發(fā)現(xiàn)，失血性休克是導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素，針對(duì)肝硬化并發(fā)上消化道出血搶救的關(guān)鍵在于止血，從而降低患者病死率[20]。

為綜合使用多種指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了分類(lèi)樹(shù)模型、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、列線圖模型等多種預(yù)測(cè)模型[21]。其中，列線圖模型憑借其較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性被認(rèn)為是臨床疾病預(yù)測(cè)的常用公式，在患者感染性疾病及預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有良好的應(yīng)用價(jià)值[22]。本研究構(gòu)建了包含肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的列線圖預(yù)測(cè)模型，研究結(jié)果顯示，根據(jù)列線圖預(yù)測(cè)模型，門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬、發(fā)生肝性腦病和失血性休克，發(fā)生醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)上升。內(nèi)部驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)C-index為0.937，經(jīng)ROC曲線分析顯示，預(yù)測(cè)模型的AUC為0.896，其敏感度和特異度分別為91.3%和88.1%，提示該模型較為實(shí)用，在預(yù)測(cè)肝硬化門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)EVB患者醫(yī)院內(nèi)死亡方面具有良好的區(qū)分度和預(yù)測(cè)效能。將該預(yù)測(cè)模型應(yīng)用于臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能夠盡早識(shí)別患者死亡的的高危影響因素，篩查高危人群，提前實(shí)施針對(duì)性的防治措施，以改善預(yù)后。