沈亦亮，沈冬元，陳永瑩，江 凱，朱逸明，葛 尚

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在全球范圍內分布較廣，尤其是在亞洲、非洲和歐洲南部，具有較高的發(fā)病率和死亡率，在惡性腫瘤中其致死率居于世界第二位[1]。肝硬化屬于慢性肝臟病的一種，是因多種原因引起的長期、反復作用而發(fā)生的彌漫性肝損傷，其發(fā)病早期是一個可逆的過程。若治療不及時則會導致疾病進展，發(fā)展至失代償期肝硬化，則會發(fā)生上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，嚴重者甚至具有癌變的風險。在既往的研究中已有較多學者證實肝硬化為HCC發(fā)生的獨立危險因素之一[2，3]。美國放射學會推薦的肝臟影像報告和數據管理系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system，LI-RADS)將肝硬化結節(jié)改變分為LR-1～LR-5[4]。該評分系統(tǒng)認為LR-2類具有較大的惡性可能性，而LR-3類病變結節(jié)可疑為惡性病變。國外學者發(fā)現LR-3類病變發(fā)生HCC的危險增加[5]。因此積極探索LR-3類病變結節(jié)癌變風險對于肝硬化患者的治療和早期診斷HCC具有重要的臨床意義。本研究回顧性分析了124例肝硬化患者肝內LR-3類結節(jié)的臨床資料，分析了癌變的相關因素，并建立了肝內結節(jié)惡性轉變風險的預測模型，以期為此類患者的診治提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2014年3月～2016年3月我院診治的肝硬化患者124例，男性78例，女性46例；年齡為29～67歲，平均年齡為(52.8±8.1)歲。肝硬化診斷符合中華醫(yī)學會肝病學分會頒布的《肝硬化診治指南》的相關標準[6]，其中乙型肝炎肝硬化81例，丙型肝炎肝硬化2例，酒精性肝炎肝硬化31例，原發(fā)性膽汁性肝硬化10例。納入患者經磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查發(fā)現肝內存在LR-3類結節(jié)。排除標準：①存在明確診斷的HCC或其他部位惡性腫瘤；②既往有肝臟手術治療史；③妊娠或哺乳期婦女。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核后實施(倫理批號：2014-7號)?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?。

1.2 資料采集和隨訪 記錄性別、年齡、體質指數、飲酒、吸煙、糖尿病史。記錄血生化指標、HBV DNA、血清HBV標志物、Child-Pugh分級、影像學檢查和抗病毒治療情況。每3～個月復診1次，行MRI檢查。對疑似癌變者，行穿刺活檢。隨訪截止至2022年7月。參照指南[7]，對隨訪患者病情進展情況進行評估，記錄癌變發(fā)生率。

2 結果

2.1 隨訪情況 經隨訪60～78個月(平均74個月)，失訪4例，120例患者完成隨訪。發(fā)現癌變24例(20.0%)，另96例無癌變(圖1、圖2)。

圖1 肝硬化患者腹部MRI表現

圖2 肝硬化患者腹部MRI表現

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質指數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；癌變組有飲酒、吸煙史或合并糖尿病、存在乙型肝炎和酒精性肝炎發(fā)生率顯著高于未癌變組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.3 存在LR-3類結節(jié)的肝硬化患者癌變風險分析 經Cox多因素分析模型顯示，飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影響癌變的獨立危險因素(P<0.05表2)。

表2 有LR-3類結節(jié)的肝硬化患者癌變風險分析

2.4 存在LR-3類結節(jié)的肝硬化患者惡變預測模型的建立與應用情況 根據Cox多因素分析結果建立肝硬化存在LR-3類結節(jié)患者癌變預測模型，得公式：Y=0.817X1+0.258X2+0.585X3-0.419X4(X1=飲酒，X2=糖尿病，X3=乙型肝炎，X4=酒精性肝炎)。經ROC分析顯示，該模型判斷LR-3類病變結節(jié)患者癌變風險的AUC為0.812(SE=0.064，95%CI=0.687～0.936，P<0.001)，其敏感度為0.833，特異度為0.673(圖3)。

圖3 預測模型判斷LR-3結節(jié)癌變的ROC分析情況

3 討論

LI-RADS將無主要惡性超聲征象或無主要良性征象的病變結節(jié)歸為LR-3類。有人將有局灶性結節(jié)性增生表現的結節(jié)歸為此類，隨訪2年，若未發(fā)現癌變，則可納入LR-2類[8]。有報道認為LI-RADS判斷HCC的敏感度和特異度分別達100%.0和78.6%[9]。對于LR-3類病變結節(jié)尚需病理學檢查證實，應密切追蹤觀察此類結節(jié)，并根據其變化給予必要的干預，以早期發(fā)現癌性病變。

本研究在124例具有LR-3類結節(jié)的肝硬化患者，采用回顧性分析方法觀察隨訪發(fā)現的癌變情況，結果顯示其癌變率為20.0%，提示LR-3類結節(jié)癌變率仍然較高。通過比較兩組相關資料發(fā)現，癌變組有飲酒史、吸煙史、糖尿病史、乙型肝炎和酒精性肝炎比例顯然高于未癌變組，提示上述因素可能是導致肝硬化患者發(fā)生癌變的影響因素。長期飲酒可使致癌物乙醛等在體內蓄積。另有研究證實乙醇可直接破壞腸道屏障功能，誘導炎癥反應，破壞肝臟正常組織結構，使肝細胞發(fā)生異常修復增生性病變[10-12]。癌變風險可能與病程有關[13]。糖尿病病史超過10年者癌變風險增加6.0倍。但有學者發(fā)現糖尿病并不是影響肝硬化癌變發(fā)生的獨立危險因素[14]，其機制尚不清楚，有待今后深入研究。乙型肝炎病毒感染，血清HBV DNA高載量將顯著增加肝硬化患者的癌變風險，而抗病毒治療能抑制病毒復制，改善病情，降低癌變風險[15-17]。既往研究認為，血清HBeAg陰性提示病毒復制水平降低[18]，但也有研究發(fā)現血清HBeAg轉陰者癌變發(fā)生風險更大[19]，這些都需要在相同種族的人群，采用相同的研究方法，作進一步深入研究。

本研究經Cox多因素分析發(fā)現飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎是影響伴有LR-3類結節(jié)的肝硬化患者癌變的獨立危險因素，因此后續(xù)在對具有LR-3類病變結節(jié)的肝硬化患者的診治過程中應當密切關注具備上述影響因素，通過定期隨訪實現癌變的早期篩查和發(fā)現。值得關注的是吸煙并不是肝硬化患者癌變的獨立影響因素[20]，但吸煙可能影響了機體其他系統(tǒng)的正常功能，從而間接影響機體的免疫功能。

在明確影響肝硬化肝內結節(jié)患者癌變的獨立危險因素后，我們還根據Cox多因素分析結果建立了肝內結節(jié)癌變預測模型，這也是本研究的創(chuàng)新之處。應用該模型預測癌變的AUC為0.812，其敏感度為0.833，提示該模型具有一定的臨床應用價值。但本研究仍存在一些不足之處，如納入的樣本量較小，且本研究為回顧性分析，未能前瞻性地觀察具有LR-3類結節(jié)的肝硬化患者癌變風險，因此在后續(xù)的研究中我們仍期待擴大樣本量，開展多中心的研究，繼續(xù)完善預測模型的元件和驗證其預測效能，以期為臨床診治工作的開展提供更加詳細和可應用的依據。

綜上所述，具有LR-3類肝內結節(jié)的肝硬化患者存在癌變風險，有飲酒、糖尿病、乙型肝炎和酒精性肝炎患者都是危險因素。如何控制危險因素，并根據影像學表現的特征，早期作出診斷和處理，大幅減少因發(fā)生HCC造成的醫(yī)療負擔和死亡，還健康于民，將是醫(yī)療工作者努力奮斗的方向。如何建立科學的隨訪通道和規(guī)范的檢查項目，即降低患者的醫(yī)療費用，又能準確地早期發(fā)現腫瘤，都是臨床醫(yī)生需要認真研究的課題。