李 榮,曹晶晶,李 晶，潘 峰

肝功能衰竭是由各種原因?qū)е赂闻K合成、排泄、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或不可逆性損害，導(dǎo)致出現(xiàn)腹水、膽紅素進行性升高、凝血功能異常和肝性腦病等。肝衰竭可被分為急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭[1-4]。流行病學(xué)研究報道，ACLF在我國各種肝衰竭中是最常見的類型，約占80%～90%[5，6]。ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生急性或亞急性肝功能衰竭，常由各種發(fā)病誘因在短期內(nèi)造成急性肝損傷，依據(jù)患者病情輕重程度，可分為早期、中期和晚期。ACLF起病急驟、進展迅速，內(nèi)科治療效果差，預(yù)后兇險[7，8]。目前，國內(nèi)外對于引起ACLF的病因和誘因方面有比較一致的意見。引起ACLF的病因很多，主要包括病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性和中毒性因素等。ACLF常見的發(fā)病誘因包括感染因素，如細菌感染、HBV或HCV再激活、非嗜肝病毒感染和非感染因素，如酒精過量攝入、服用中草藥或化學(xué)藥物、毒物接觸史、自身免疫性肝炎或外科手術(shù)等[9，10]。HBV感染在世界范圍內(nèi)流行，超3億人受感染后發(fā)展成為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)，這些感染者隨后可能發(fā)展成為肝衰竭、肝硬化甚或是肝細胞癌。在上述常見的ACLF誘因中，以HBV再激活和病毒變異最為常見。近年來，由于乙肝疫苗計劃免疫普遍開展、人民生活水平提高，醫(yī)療條件改善，人們就醫(yī)意識增強，致使乙型肝炎相關(guān)性慢加急性(亞急性)肝衰竭(hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)發(fā)生率下降[11，12]。本研究旨在分析HBV-ACLF患者發(fā)病誘因和臨床轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年1月～2021年12月我院收治的HBV-ACLF患者96例，男性79例，女性17例；年齡為46(36，67)歲。診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的標(biāo)準(zhǔn)[13]，即在CHB基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，包括極度乏力，有明顯的消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBIL)大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L，凝血酶原活動度(PTA)≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者，腹水，伴或不伴有肝性腦病。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟惡性腫瘤、妊娠、生殖腺胚胎腫瘤等能引起血清AFP升高等情況。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署治療知情同意書。

1.2 治療方法 給予內(nèi)科綜合治療，包括靜脈輸注新鮮冰凍血漿、人血白蛋白、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、肝細胞生長素、門冬氨酸鳥氨酸或腺苷蛋氨酸等護肝、解毒、退黃、促進肝細胞生長和支持治療，并對癥處理并發(fā)癥。在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予核苷類抗病毒藥(恩替卡韋，阿德福韋，替諾福韋等)口服，1 次/d。

1.3 臨床檢測 使用邁瑞公司BC-5390CRP全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)；使用美國貝克曼-庫爾特公司的AL/5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用法國Stago公司Compact Max全自動血凝分析儀及其配套試劑檢測凝血功能指標(biāo)；計算MELD評分=0.378ln【TBIL(μmol/L)】+1.12ln(INR)+0.95ln【肌酐(μmol/L)】+0.64(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析。對偏態(tài)分布的計量資料以【M(P25，P75)】表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。對各研究因素先進行單因素Logistic回歸分析，篩選有意義的指標(biāo)，接著應(yīng)用多因素Logistic回歸分析法評價各因素對HBV-ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸的影響。P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誘因分析 本組HBV-ACLF患者發(fā)病誘因包括自行停用核苷(酸)類藥物53例(55.2%)、并發(fā)HAV或HEV感染11例(11.4%)、并發(fā)細菌感染9例(9.4%)、勞累7例(7.3%)、飲酒6例(6.2%)、藥物性肝損害5例(5.2%)、原因不明5例(5.2%)。

2.2 不同臨床轉(zhuǎn)歸患者臨床資料比較 在治療觀察90 d，生存69例，死亡27例；比較兩組臨床資料發(fā)現(xiàn)，死亡患者年齡更大，肝衰竭程度更嚴(yán)重，而生存患者并發(fā)腹水、消化道出血、肝性腦病和急性腎損傷比例顯著低于死亡組(P<0.05，表1)。

表1 不同臨床轉(zhuǎn)歸HBV-ACLF患者臨床資料[%，M(P25，P75)]比較

2.3 單因素和多因素Logistic回歸分析 單因素Logistic回歸分析顯示，年齡大、并發(fā)消化道出血、肝性腦病、INR和MELD評分高可能影響HBV-ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸(P值均<0.05)；采用Forward LR法將年齡、消化道出血、肝性腦病、INR和MELD評分納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示以上因素均是影響HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素(表2)。

表2 Logistic回歸分析影響HBV-ACLF患者臨床轉(zhuǎn)歸的因素

3 討論

肝衰竭病死率高，因為肝衰竭患者可同時并發(fā)代謝功能異常和多器官系統(tǒng)功能障礙，臨床治療結(jié)局不理想，對其預(yù)后的評價一直備受關(guān)注[14，15]。研究報道稱，國內(nèi)肝衰竭的病因仍以HBV感染為主[16-18]。亞太肝病學(xué)會提出的《慢加急性肝衰竭共識討論草案》稱HBV-ACLF患者常見的誘因包括感染因素，如HBV再激活或病毒變異或合并其他病毒感染。非感染因素包括藥物性因素、腹瀉、過度勞累等。回顧分析本研究納入患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)HBV-ACLF患者發(fā)病誘因主要包括非計劃停用核苷(酸)類藥物、并發(fā)其他嗜肝病毒感染或并發(fā)細菌感染。此外，我們也發(fā)現(xiàn)其他發(fā)病誘因還包括過度勞累、飲酒過量和藥物性肝損害。這些誘因需要在今后的臨床實踐中加以重視和預(yù)防。

在我國，HBV-ACLF患者的基本病因多為CHB感染，應(yīng)用抗病毒藥物可以有效控制病情。但隨著治療時間延長，隨后發(fā)生的病毒變異和病毒耐藥或非正規(guī)停藥等問題使得HBV再次活動，往往引起病情急劇加重，甚至誘發(fā)ACLF的發(fā)生[19]。慢性肝病患者可出現(xiàn)免疫功能狀態(tài)紊亂、腸道潛在致病菌增加、腸黏膜通透性增高。此時，如果患者并發(fā)細菌感染也容易誘發(fā)肝病加重[20-22]。在眾多的誘發(fā)因素中，不正規(guī)停止抗病毒藥物治療往往導(dǎo)致病情迅速惡化，如不及時給予適當(dāng)?shù)奶幚?，預(yù)后往往較差。

年齡被認為是影響肝衰竭患者預(yù)后的重要因素，即年齡大于40歲的患者預(yù)后差，可能與高齡人群肝組織再生能力減弱有關(guān)。血清膽紅素水平和INR是眾所周知的影響肝衰竭預(yù)后的指標(biāo)，凝血功能太差提示肝損傷嚴(yán)重，往往預(yù)后差。及時給予凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、血漿，及時糾正凝血功能障礙，或許可幫助提高肝衰竭患者生存率。無并發(fā)癥的肝衰竭患者往往預(yù)后好，而相反，并發(fā)癥越多，預(yù)后越差。并發(fā)消化道出血、HE和AKI的患者，往往由于病情發(fā)展快，救治方法有限，預(yù)后差。因此，在臨床實踐中，積極防治并發(fā)癥，使病情平穩(wěn)過度，可以提高救治成功率。

死亡的肝衰竭患者外周血PLT計數(shù)顯著下降，低水平的PLT計數(shù)被認為與脾功能亢進癥有關(guān)，提示存在肝硬化。也有研究認為，肝衰竭患者繼發(fā)免疫功能紊亂，肝臟儲備能力下降，更易出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥[23-25]。我們進一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、GIB、HE、肝性腦病和MELD評分是影響HBV-ACLF患者死亡發(fā)生的獨立危險因素。

綜上所述，HBV-ACLF患者發(fā)病誘因主要包括非正規(guī)停用核苷(酸)類藥物、并發(fā)其他嗜肝病毒感染和并發(fā)細菌感染等。對于HBV-ACLF患者住院90 d 預(yù)后評估，年齡、肝功能損傷程度、并發(fā)GIB和HE等是影響預(yù)后的獨立危險因素。臨床醫(yī)生牢記這些危險因素，并給予積極的防治，或能提高生存率。