賀錦帆，姚 佳，趙 強(qiáng)，王 娟，白津佳，趙凝慧

肝衰竭(liver faiure，LF)是多種因素引起的嚴(yán)重肝損害，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高[1]。人工肝是治療LF的重要手段[2]。近年來，雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)在臨床上應(yīng)用越來越多。前期的研究表明，DPMAS的應(yīng)用提高了LF患者的生存率[3]。但是，在DPMAS治療過程中，易誘發(fā)一些新的并發(fā)癥，值得關(guān)注。血管迷走神經(jīng)反應(yīng)(vasovagal reaction，VVR)是由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的異常自主神經(jīng)失衡[4, 5]，表現(xiàn)為進(jìn)行性心率(heart rate，HR)降低和血壓(blood pressure，BP)降低[6]，其特征是低BP后出現(xiàn)矛盾性心動過緩[4, 5, 7]。既往研究發(fā)現(xiàn)VVR多見于獻(xiàn)血[8]、脊柱注射[9]、經(jīng)股動脈導(dǎo)管插入腦血管造影[5]、皮膚科手術(shù)[10]、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療[11]和靜脈插管[12]等。本文總結(jié)分析了近1年來我院消化內(nèi)科采用DPMAS治療LF和LF前期患者的臨床資料，就VVR發(fā)生特點(diǎn)、相關(guān)影響因素和處理情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2021年1月～2022年3月山西白求恩醫(yī)院消化內(nèi)科診治的LF患者82例，男性43例，女性39例，平均年齡為48.7±10.9歲，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.9±4.4kg/m2；LF前期患者17例，男性12例，女性5例，平均年齡為51.1±10.8歲，BMI為24.6±4.2kg/m2。LF診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，其中LF前期的診斷依據(jù)[1]為：(1)伴有極度乏力、納差、惡心嘔吐、腹脹等消化道癥狀；(2)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)兩者或其中一項(xiàng)大幅升高，血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)進(jìn)行性升高(85.5≤TBIL<171μmol/L)或每日上升≥17.1μmol/L；(3)40%<凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)≤50%，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)<1.5。病因包括乙型肝炎29例、藥物性肝損傷27例、酒精性肝病22例、自身免疫性肝炎8例、原發(fā)性膽汁性肝硬化5例和病因不明8例；82例LF患者臨床分型包括亞急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)17例和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)65例。臨床分期包括LF前期17例，早期47例，中期35例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性和慢性肝衰竭患者；(2)采用DPMAS聯(lián)合血漿置換、DPMAS聯(lián)合血漿灌流或DPMAS聯(lián)合血液透析濾過治療患者；(3)合并嚴(yán)重的心腦肺腎疾病和血流動力學(xué)不穩(wěn)定患者；(4)PTA<20%。VVR診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者在仰臥位時出現(xiàn)心動過緩(HR<60次/分)和低收縮壓[(systolic blood pressure，(SBP)<100 mmHg]，并伴有惡心、出汗、腹部不適、視力模糊、胸悶、排便、頭暈、暈厥等相關(guān)癥狀[4, 5, 7]，排除心力衰竭和心肌梗死等其他并發(fā)癥。本研究經(jīng)山西白求恩醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號：YXLL-2019-016)，患者簽署知情同意書。

1.2 基本治療 常規(guī)給予藥物護(hù)肝、輸注血漿改善凝血功能、補(bǔ)充人血白蛋白、抗病毒和抗感染等治療。

1.3 DPMAS治療方法 采用股靜脈置管，使用Plasauto ∑機(jī)器(Asahi Kasei)進(jìn)行DPMAS治療。使用旭化成OP-08W血漿分離器分離血漿，使用珠海健帆BS330膽紅素吸附器和HA330-II血液灌流器。治療前，根據(jù)凝血功能和血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)，給予首劑量肝素抗凝。根據(jù)跨膜壓、靜脈壓、動脈壓等變化，行個體化肝素劑量抗凝維持。DPMAS治療參數(shù)設(shè)置：血流速度為100～150 mL/min，分漿比為20%～30%。血漿分離速度為20～45 mL/min。治療2～5次/w，每例治療3～6次。每次治療2～3 h，處理血漿5.5 L。術(shù)中，嚴(yán)密監(jiān)測和記錄神志、HR、BP、血氧飽和度、體溫、血流量、跨膜壓、靜脈壓、動脈壓、血漿處理量和肝素使用量。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 見表1。

表1 兩組基線資料

2.2 VVR發(fā)生情況 在99例LF和LF前期患者417例次DPMAS治療過程中，8例患者發(fā)生VVR 13例次(3.1%)。

2.3 VVR與非VVR組臨床資料比較 在DPMAS治療前，VVR組SBP、HR和靜脈壓顯著低于非VVR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 VVR組與非VVR組臨床資料比較

2.4 治療前SBP對VVR發(fā)生的影響 治療前，在24例次SBP≤92mmHg的患者中，發(fā)生VVR 2例次(8.3%)；在107例次SBP>123 mmHg的患者中，發(fā)生VVR 0例次(0.0%)；在174例次SBP≤110mmHg的患者中，發(fā)生VVR 10例次(5.7%)，占發(fā)生VVR總例次(13例次)的76.9%；在243例次SBP>110mmHg的患者中，發(fā)生VVR 3例次(1.2%)，占發(fā)生VVR總例次(13例次)的23.1%。

2.5 VVR發(fā)生特點(diǎn) 在VVR發(fā)生時，所有8例(100%)患者表現(xiàn)為SBP和HR進(jìn)行性下降，最低SBP為66.8±11.9 mmHg，最低HR為43.5±7.3 bpm，伴有惡心(38.5%)、出汗(38.5%)、腹部不適(30.8%)、視力模糊(23.1%)、胸悶(15.4%)、排便(7.7%)、頭暈(7.7%)、暈厥(7.7%)等癥狀。VVR發(fā)生時間為自治療開始到第20～91 min，持續(xù)時間為10～105 min(表3)。

表3 DPMAS相關(guān)VVR具體信息與DPMAS治療相關(guān)參數(shù)

2.6 針對VVR的治療措施與效果 在所有發(fā)生VVR的患者，停止分漿泵，給予羥乙基淀粉氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注，以提高循環(huán)血容量；給予2例次患者阿托品0.5mg靜脈推注治療。在經(jīng)過處理后，患者SBP、DBP和HR逐漸上升，不適癥狀消失，無死亡病例。在DPMAS治療前，23例SBP偏低(≤110 mmHg)或治療過程中發(fā)生過VVR的患者，預(yù)防性給予羥乙基淀粉氯化鈉注射液靜脈滴注，將SBP提高至120 mmHg以上，在后續(xù)DPMAS治療過程中未再發(fā)生VVR。

3 討論

VVR是一種由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的自主神經(jīng)失調(diào)引起的癥狀，起始由腎上腺素引起HR和BP的初始升高，繼而出現(xiàn)迷走神經(jīng)的激活和交感神經(jīng)的快速抑制，導(dǎo)致心動過緩和血壓下降，從而導(dǎo)致腦血流量減少[7, 13, 14]。在本研究中，DPMAS治療相關(guān)VVR是一種較為少見的并發(fā)癥，但癥狀明顯，表現(xiàn)為進(jìn)行性的BP和HR減低，并伴有惡心、出汗、腹部不適、視力模糊、胸悶、排便、頭暈、暈厥等癥狀。在一項(xiàng)關(guān)于獻(xiàn)血相關(guān)的VVR研究中，獻(xiàn)血者發(fā)生VVR時最常見的癥狀是乏力(64%)、出汗(47.6%)、蒼白(38.2%)、暈厥(20.5%)、頭痛(14%)、頭暈(11.2%)和惡心(8.4%)[8]。當(dāng)發(fā)生VVR時，患者BP下降，導(dǎo)致皮膚血流量減少，進(jìn)而出現(xiàn)面色蒼白[15]。在本研究，入組患者均皮膚黃染。當(dāng)VVR發(fā)生時，皮膚蒼白的表現(xiàn)不明顯?；颊咴贒PMAS治療時，處于平臥位，發(fā)生VVR時，與獻(xiàn)血誘發(fā)相比，乏力癥狀表現(xiàn)不明顯。

不同個體發(fā)生VVR的影響因素存在差異[16]。在本研究DPMAS治療前，VVR組SBP和HR較非VVR組低，考慮患者的低SBP和慢HR可能是誘發(fā)VVR發(fā)生的重要指標(biāo)。在DPMAS治療過程中，血液會經(jīng)過機(jī)器管道離開人體，導(dǎo)致血容量相對不足，可能引起與獻(xiàn)血類似的應(yīng)激反應(yīng)，引起VVR[7]。在DPMAS治療時，低BP易發(fā)生VVR，可能與DPMAS同時連接膽紅素吸附柱和血漿灌流器導(dǎo)致體外循環(huán)血量大(約增加500 ml)有關(guān)。既往研究顯示，女性、年齡輕、BMI、恐懼和初次獻(xiàn)血與VVR發(fā)生具有相關(guān)性[17-20]。

患者在DPMAS治療過程中發(fā)生VVR時，不適癥狀明顯，對初次進(jìn)行治療的患者容易引起恐慌。因此，采取必要的預(yù)防和治療措施十分重要。對SBP≤110 mmHg的患者，在實(shí)施DPMAS治療前，予以羥乙基淀粉氯化鈉注射液靜脈滴注補(bǔ)充血容量，提高SBP，可有效預(yù)防VVR的發(fā)生。當(dāng)發(fā)生VVR時，治療措施包括停分漿泵以消除刺激，補(bǔ)液，必要時給予阿托品抑制迷走神經(jīng)反射。本研究在DPMAS治療過程中發(fā)生VVR時均予以及時處理，無患者死亡。

綜上所述，DPMAS治療相關(guān)VVR是一種較為少見的并發(fā)癥，治療前SBP和HR是影響患者發(fā)生VVR的重要因素。靜脈滴注羥乙基淀粉氯化鈉注射液是預(yù)防VVR發(fā)生的主要措施。關(guān)于DPMAS治療相關(guān)VVR發(fā)生的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明和分析。