王玉梅，袁向東，劉玉玲，趙子瑜

隨著居民物質(zhì)生活水平的不斷提高，日常體育鍛煉減少或缺乏，人群中肥胖癥的發(fā)生率正在迅速上升，帶來的問題也日益嚴(yán)峻。目前，國內(nèi)兒童青少年群體超重和肥胖狀況同樣不容樂觀，成人肥胖相關(guān)代謝綜合征在這些群體中也變得常見，呈現(xiàn)出低齡化傾向，而他們進(jìn)入成年后則將有更多健康問題凸顯出來，成為公眾健康的潛在威脅。根據(jù)國內(nèi)衛(wèi)生和計劃生育委員會于2015年發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》指出，自2002年～2012年，國內(nèi)18歲以上成年群體超重比率從22.8%攀升至30.1%，肥胖率從7.1%上升至11.9%，6～17歲兒童和青少年超重比率從4.5%攀升至9.6%，肥胖率從2.1%上升至6.4%，由此可見國內(nèi)人群中的肥胖問題日益嚴(yán)峻。由于兒童青少年群體肥胖癥的廣泛流行，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為該群體最常見的慢性肝病類型[1，2]。因此，早期評估肝臟NAFLD狀態(tài)對肥胖兒童青少年的正確管理是至關(guān)重要的。除了可能發(fā)展為脂肪性肝炎和肝硬化外，NAFLD人群肝臟脂肪的積累可能影響到其他系統(tǒng)，例如患動脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險增加[3-5]。根據(jù)病理學(xué)改變程度、病變肝臟組織是否伴隨炎癥反應(yīng)和纖維化，可將NAFLD分為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和相關(guān)的肝硬化[6，7]。目前，NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未明確，肥胖、脂類代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和免疫反應(yīng)均可能參與其中，總結(jié)起來主要包括代謝因素和免疫相關(guān)因素?！半p重打擊”學(xué)說較為被認(rèn)可，能夠完整地描述NAFLD的演變過程，即胰島素抵抗引起肝臟脂質(zhì)沉積，而沉積的甘油三酯在酯化作用下失去平衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積過多，進(jìn)而沉積的脂質(zhì)氧化應(yīng)激、炎癥損傷和細(xì)胞凋亡帶來了二次打擊，加重肝臟損傷[8-10]。代謝因素和免疫相關(guān)因素參與了NAFLD炎癥性損傷，目前受到了越來越多的關(guān)注。本研究旨在分析提示肥胖癥兒童/青少年存在NASH的指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年7月～2021年1月我院診治的肥胖癥兒童青少年117例，男性78例，女性39例；年齡為10(6，16)歲，平均年齡為(10.0±2.4)歲。肥胖癥符合“中國0～18歲兒童/青少年身高和體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線”診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，NAFLD診斷符合兒童非酒精性脂肪性肝病診斷與治療專家共識(2018年)的標(biāo)準(zhǔn)[12]。NASH診斷在符合NAFLD的同時，伴代謝綜合征或不明原因的肝臟血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)升高(持續(xù)4周以上)，肝臟影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性脂肪肝，肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為脂肪性肝炎。體質(zhì)指數(shù)(BMI)在中國同年齡和性別兒童的95百分位以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病、伴有急慢性感染、存在病毒性肝炎、藥物性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃曰蜃陨砻庖咝愿尾?、既往接受過護(hù)肝藥物、免疫抑制劑、胰島素增敏藥等治療。根據(jù)肥胖癥患者是否伴有NASH，將納入人群分為單純性脂肪肝組90例和NASH組27例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核、通過、實施，患者及其法定監(jiān)護(hù)人簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 檢測與檢查 使用上海西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供的ADVIA型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和INF-γ(巴德公司，美國)；計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)×空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)/22.5；使用法國Echosens公司生產(chǎn)的FibroScan 502型肝臟彈性檢測儀行肝臟硬度測定(liver stiffness measurement，LSM)和受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)。

2 結(jié)果

2.1 兩組有關(guān)代謝指標(biāo)比較 NASH組FINS、HOMA-IR、血清ALT和AST水平、LSM和CAP均顯著高于單純性脂肪肝組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組有關(guān)代謝指標(biāo)比較

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 NASH組血清IL-6和IL-10水平均顯著高于單純性脂肪肝組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

2.3 多因素分析 將代謝指標(biāo)如FINS和HOMA-IR、血清ALT和AST及LSM和CAP、血清細(xì)胞因子作為自變量，兒童青少年肥胖癥患者NAFLD狀態(tài)作為應(yīng)變量(賦值0=單純性脂肪肝，1=NASH)，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明HOMA-IR、血清IL-10水平和肝臟CAP值是提示存在NASH的獨立指標(biāo)(P<0.05，表3)。

3 討論

兒童/青少年NAFLD在臨床表現(xiàn)和肝臟病理學(xué)改變方面與成年群體存在某些差異，目前尚無確切的藥物治療，可以通過行為和生活習(xí)慣的改變來干預(yù)[13]。本研究比較單純性脂肪肝與NASH人群發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，病情的嚴(yán)重程度也加重，表明隨著青少年的成長，NAFLD會對兒童青少年帶來極大的損害，導(dǎo)致該群體生長發(fā)育受到影響。早期診斷、積極生活方式干預(yù)及適當(dāng)?shù)闹委熆梢宰畲蟪潭鹊亟档蛢和嗌倌攴逝职Y患者NASH的發(fā)生，并避免NAFLD患者進(jìn)展為肝硬化。本研究我們納入117例兒童青少年肥胖癥患者，其中NASH人群27例，其發(fā)病率高達(dá)23.1%，提示了本組人群的特征。

脂代謝紊亂是肥胖及其肥胖相關(guān)代謝綜合征的重要特征[14]。在代謝指標(biāo)的比較中，NASH組FINS和HOMA-IR相較于NAFLD組顯著增高，提示NASH病情嚴(yán)重程度與胰島素抵抗相關(guān)。胰島素作為體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝的重要激素，對組織內(nèi)葡萄糖的攝取及利用均發(fā)揮著重要的作用。胰島素可通過活化脂蛋白分解從而促進(jìn)脂類物質(zhì)分解。此外，它還能夠促進(jìn)外周脂肪分解，具有增加游離脂肪酸在肝臟沉積的作用，這些也是肥胖癥患者NASH發(fā)生的基礎(chǔ)[15，16]。本研究采用多因素分析發(fā)現(xiàn)HOMA-IR是提示兒童青少年肥胖癥患者存在NASH的獨立預(yù)測指標(biāo)，這也證實了“二次打擊”學(xué)說具有某些依據(jù)。BMI是衡量人體肥胖程度和是否健康的重要標(biāo)準(zhǔn)。本研究單純性脂肪肝與NASH人群BMI無顯著性差異。不過，既往研究提示BMI是NAFLD狀態(tài)的獨立預(yù)測因素，即肥胖與否是NAFLD發(fā)生的重要因素。先前的研究表明肥胖癥患者體內(nèi)脂肪組織的分解活動相較于BMI正常或較低水平者更為活躍，導(dǎo)致血漿游離脂肪酸水平增加，而胰島素抵抗的形成主要因素也是由于肥胖，說明了兩者與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。

目前認(rèn)為，肥胖是由多種炎癥因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種慢性、低水平炎癥。IL-6是具有多重生物學(xué)活性的免疫細(xì)胞因子，參與體內(nèi)多種細(xì)胞的增殖和分化過程，也參與神經(jīng)-內(nèi)分泌活動和維持免疫系統(tǒng)的平衡。Boga S et al基于成人對照研究發(fā)現(xiàn)正常對照組、NAFLD組和非酒精性脂肪肝炎組血清IL-6水平呈現(xiàn)遞增趨勢[17]，其他學(xué)者也得出類似的結(jié)論[18]。有報道稱對NAFLD患者經(jīng)過系統(tǒng)治療后，血清IL-6水平相較于治療前出現(xiàn)顯著的下降，提示IL-6與NAFLD病變程度相關(guān)[19]。不過，本研究經(jīng)過多因素分析并未發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平是兒童/青少年肥胖癥患者NASH發(fā)生的獨立預(yù)測指標(biāo)。IL-10可以調(diào)節(jié)機(jī)體多種組織和器官的生理病理學(xué)過程，能夠產(chǎn)生對抗炎癥和抑制炎性介質(zhì)形成的作用。先前的研究表明IL-10作為肝臟保護(hù)性免疫因子，在多種慢性肝病中發(fā)揮作用。有報道稱相較于重度肥胖但無NASH者，重度肥胖合并NASH患者血清IL-10水平顯著降低，表明了IL-10參與對抗肝臟脂肪變及其他代謝異常[20]。本研究發(fā)現(xiàn)NASH患者血清IL-10水平降低，并是提示NASH存在的獨立指標(biāo)，其原因還有待進(jìn)一步研究，可能與檢測方法的穩(wěn)定性和納入人群不同有關(guān)。在肝臟脂肪變時，血清IL-10 水平變化的意義還需要擴(kuò)大研究驗證，可能動態(tài)監(jiān)測更有臨床意義。

綜上所述，在兒童/青少年肥胖癥患者中存在NASH流行，檢測HOMA-IR、血清IL-10和肝臟CAP這些簡易指標(biāo)可能提示NASH的存在，對早期識別、干預(yù)和管理有很大的臨床實用意義。