孫 凌，杭 瑋，鄧國忠

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是與熱量過剩和代謝紊亂導(dǎo)致的最常見的慢性肝病，包括從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化，甚至肝細胞癌的連續(xù)復(fù)雜的病理學(xué)過程[1,2]。隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，肥胖、糖尿病、代謝綜合征等代謝性疾病的發(fā)病率大大增加。NAFLD代表代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，其患病率不斷上升，當(dāng)前發(fā)病率約為25%[3]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是NAFLD的核心病理學(xué)基礎(chǔ)。隨著IR進展，易導(dǎo)致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生[4]。研究[5]顯示，NAFLD合并T2DM增加了肝臟脂肪變性向終末期肝病進展的風(fēng)險。吡格列酮作為胰島素增敏劑廣泛用于T2DM治療。已有研究顯示，吡格列酮能有效改善NASH患者肝組織學(xué)病變[6]。本研究應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療NAFLD合并T2DM患者，評估了其療效和安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月～2020年10月我院收治的NAFLD合并T2DM患者86例，男54例，女32例；年齡為24～75歲，平均年齡為(46.2±4.7)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[7]和《中國2型糖尿病防治指南》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他類型的糖尿??；既往有大量飲酒史；合并惡性腫瘤；合并嚴重的肝、腎功能不全；酒精性肝病或自身免疫性肝病；既往有肝臟手術(shù)史；不耐受二甲雙胍或格列吡酮治療者。所有患者均對本研究內(nèi)容充分知情并簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，43例對照組患者接受鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg口服，3次/d，治療24 w；另43例觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸吡格列酮(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050500)30 mg口服，1次/d，治療24 w。

1.3 檢測與檢查 使用日本OLYMPUS AU5400型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用TOSOH HLC-723全自動血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清空腹胰島素(FINS)水平，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=[空腹血糖(FPG)]×FINS)/22.5；使用邁瑞DC-7型彩色多普勒超聲顯像儀進行腹部超聲檢查。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療24 w末，兩組血清ALT、AST和GGT水平均明顯下降，觀察組血清AST和GGT水平顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗水平比較 在治療24 w末，兩組FPG、HbA1c和HOMA-IR水平均明顯下降，且觀察組顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血糖指標(biāo)和胰島素抵抗水平比較

2.3 兩組血脂水平比較 在治療24 w末，兩組TC、TG和LDL-C水平均明顯下降，觀察組血清TG和HDL-C水平顯著低于對照組，而血清HDL-C水平明顯升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血脂指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療過程中，對照組患者未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)；觀察組發(fā)生輕度低血糖1例，下肢水腫2例。

3 討論

目前，流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，NAFLD與T2DM關(guān)系密切，其中IR是T2DM與NAFLD相關(guān)性的核心特征，是NAFLD與T2DM相互影響、相互促進的關(guān)鍵病理學(xué)基礎(chǔ)[9-12]。研究認為，NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，其治療應(yīng)以積極控制體質(zhì)量和改善IR為核心策略[13]。胰島素增敏劑已被證實是臨床上改善IR的有效方法，目前臨床常用的胰島素增敏劑主要有兩種，即二甲雙胍和格列酮類藥物，分別針對肝臟IR和外周IR起作用。盡管二甲雙胍能有效改善IR，但其并不能顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，對NAFLD患者肝臟組織學(xué)的影響也甚微。已有研究[14]證實，格列酮類的應(yīng)用能有效改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟組織學(xué)病變，被大多指南推薦用于治療非酒精性脂肪性肝炎患者[15]。本研究觀察了應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療NAFLD合并T2DM患者的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥可以有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，糾正脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗水平，提高治療有效率。

目前，關(guān)于NAFLD發(fā)生、發(fā)展機制，最被大多學(xué)者接受的理論是國外學(xué)者提出的“二次打擊學(xué)說”，即以胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂形成單純性肝脂肪變性的首次打擊以及由于各種原因所致的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷，引起肝組織炎癥和纖維化改變，使得脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝炎或肝硬化的二次打擊[16,17]。代謝紊亂引起循環(huán)和肝組織游離不飽和脂肪酸水平升高，過量的游離脂肪酸可在肝組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯等脂質(zhì)，導(dǎo)致肝臟脂肪變性，進一步誘導(dǎo)NAFLD的形成。由此可見，改善IR和脂代謝平衡對減輕NAFLD合并T2DM患者的肝臟脂肪變性具有重要的臨床意義。吡格列酮是過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator activated receptors-γ，PPAR-γ)高選擇性激動劑，通過激活PPAR-γ發(fā)揮其藥理作用，而PPAR-γ介導(dǎo)的信號通路的活化在調(diào)節(jié)糖脂代謝等胰島素相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄過程中具有重要的作用[18,19]。在本研究中，與單獨應(yīng)用二甲雙胍治療相比，聯(lián)用吡格列酮治療24 w可以顯著改善NAFLD合并T2DM患者血脂代謝紊亂和IR水平，表現(xiàn)為有效降低了血清TC、TG、LDL-C水平和HOMA-IR，而增加了HDL-C水平。

相關(guān)研究顯示，吡格列酮能改善NAFLD模型大鼠IR并降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，延緩肝臟脂肪變性程度[20]。一項納入101例NAFLD患者的隨機對照研究顯示，與安慰劑組相比，長期應(yīng)用吡格列酮治療的糖尿病前期或2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎患者安全有效，在減少肝臟纖維化評分，降低血清TG水平，改善脂肪組織變性，增強肝臟和肌肉組織對胰島素的敏感性等方面均顯示出有統(tǒng)計學(xué)差異的改變[21]。此外，研究[22,23]指出，在原有降糖藥的應(yīng)用基礎(chǔ)上加用吡格列酮治療能明顯減輕IR水平，增加肝臟、肌肉、脂肪組織等對胰島素的敏感性，減輕肝臟脂肪變性程度。這些結(jié)果與本研究結(jié)論相符合。我們結(jié)合相關(guān)研究總結(jié)應(yīng)用吡格列酮顯著改善NAFLD合并T2DM患者IR的可能機制包括，增加肌肉組織對葡萄糖的清除，減少肝糖原輸出；增加肌肉和肝臟對葡萄糖的利用效率，減少游離脂肪酸水平和肝臟脂肪積累；通過減少炎癥細胞因子的分泌，從而間接地改善了IR。在不良反應(yīng)方面，以往報道[24,25]顯示長期使用吡格列酮會引起體質(zhì)量增加，增加心心肌氧耗量和低血糖風(fēng)險，在本研究中聯(lián)合使用吡格列酮治療并未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率，僅1例觀察組患者發(fā)生了輕度的低血糖反應(yīng)，2例出現(xiàn)下肢水腫。我們認為，與其獲益相比，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險可控。一般認為，對于合并心血管疾病或肥胖患者，仍需加強對用藥的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和吡格列酮治療NAFLD合并T2DM患者能有效降低血糖，糾正脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗水平，在改善患者肝功能方面顯示出有意義的苗頭，值得進一步深入探討。由于NAFLD合并T2DM患者可能年齡差異比較大，基礎(chǔ)疾病不同，受教育程度、生活方式、經(jīng)濟收入和對治療的依從性不同，都可能影響對治療結(jié)果的觀察。一些血清指標(biāo)檢測的結(jié)果差異也受諸多因素的影響而可能不穩(wěn)定，不可靠，給治療結(jié)果的判斷帶來困難。研究者需要進行必要的擴大觀察例數(shù)，統(tǒng)一治療和檢測方法，增加必要的影像學(xué)檢查參數(shù)資料，進行科學(xué)的統(tǒng)計學(xué)分析，才能取得較為滿意的研究結(jié)果。