孫 崢，王笑燁，袁 景，梁 麗

2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2MD)為臨床最常見的代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗和β細(xì)胞存在功能缺陷，表現(xiàn)為顯著的糖脂代謝功能紊亂[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性等因素相關(guān)的代謝性肝臟損傷，主要特征為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積[2]。流行病學(xué)報(bào)道顯示[3]，在T2DM 患者中NAFLD合并率高達(dá)70%～80%，兩類疾病之間相互影響，可導(dǎo)致病情惡化，對(duì)工作和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。在臨床上，針對(duì)NAFLD合并T2DM患者，多采用運(yùn)動(dòng)、飲食控制和口服降糖藥物等綜合處理[4]。利拉魯肽為一種胰高血糖素樣肽-1類似物，可控制血糖水平，有利于胰島β細(xì)胞的增殖和分化，對(duì)NAFLD合并T2DM患者有一定的治療效果。然而，臨床上多數(shù)患者不能長(zhǎng)期堅(jiān)持應(yīng)用利拉魯肽[5]。達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，以其獨(dú)特的腎排糖機(jī)制發(fā)揮其治療作用。與利拉魯肽相似，它也具有良好的降糖療效和心血管保護(hù)作用[6，7]。本研究應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療NAFLD合并T2MD患者，觀察了短期臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年9月～2020年10月我院收治的NAFLD合并T2MD患者60例，男34例，女26例；年齡為31～64歲，平均年齡為(45.4±5.5)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為25.2～38.4 kg/m2，平均為(28.8±2.4)kg/m2。符合非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]和《中國(guó)2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，其中非酒精性單純性脂肪肝32例，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)28例。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有病毒性肝炎、藥物性肝損傷和肝硬化；肝臟腫瘤；合并自身免疫性肝病；合并心、腎、肺、腸胃等其他重要臟器疾??；存在糖尿病急性并發(fā)癥；存在感染、外傷等應(yīng)激狀態(tài)；有酗酒史；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成兩組，常規(guī)給予兩組生活方式干預(yù)和二甲雙胍控制血糖。在此基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組利拉魯肽(丹麥 Novo Nordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20110026)0.6 mg皮下注射，1次/d，連續(xù)1 w，從第2周開始，將劑量調(diào)整為1.2 mg/d，第3周為1.8 mg/d，維持；觀察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040)10 mg，早餐前口服，1次/d。兩組均治療3 m。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的DX800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖 (2h-postprandial plasma glucose，2h PG)、糖化血紅蛋白 ( glycated hemoglobin，HbA1c)及甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C ) 和高密度脂蛋白膽固醇 ( high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平；使用德國(guó)羅氏公司Elecsys2010自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素(Fins)和餐后2 h胰島素(2hIns)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；使用海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司提供的 Fibrotouch診斷儀檢測(cè)肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)，以10次成功測(cè)定值的中位數(shù)為最終測(cè)定值。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)變化比較 在治療3個(gè)月末，觀察組FPG、2hPG和HbA1c水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血糖指標(biāo) 比較

2.2 兩組胰島素和胰島素抵抗指數(shù)比較 在治療3個(gè)月后，觀察組胰島素和胰島素抵抗指數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組胰島素和胰島素抵抗指數(shù)比較

2.3 兩組血脂指標(biāo)比較 在治療3個(gè)月末，觀察組血清TG水平和CAP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而血清HDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血脂指標(biāo) 比較

2.4 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療3個(gè)月末，觀察組血清AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組肝功能指標(biāo)比較

3 討論

NAFLD是T2DM患者常見慢性合并癥之一，由非飲酒或無(wú)其他明確損肝因素導(dǎo)致的肝臟脂肪變性。當(dāng)T2DM合并NAFLD時(shí)，一方面可導(dǎo)致患者糖脂代謝障礙加重，另一方面還增加了T2DM的治療難度，影響療效和患者預(yù)后[10]。利拉魯肽和達(dá)格列凈是近年新開發(fā)合并應(yīng)用于臨床治療T2DM患者的兩種降糖藥物，與其他種類的降糖藥物相比，均具有明顯的心血管獲益證據(jù)。此外，兩者還具有減重、降壓、血脂調(diào)節(jié)功能[11]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽類似物，主要通過(guò)葡萄糖依賴方式刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，降低胰高血糖素合成水平，達(dá)到降低血糖水平的效果，同時(shí)其還可改善患者胃排空功能，有利于減輕患者體質(zhì)量，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性[12，13]。達(dá)格列凈主要通過(guò)選擇性阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低血糖水平。達(dá)格列凈發(fā)揮治療作用不依賴胰島素的分泌[14]。研究表明[15]，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合達(dá)格列凈治療可有效改善T2DM伴代謝綜合征患者的代謝紊亂情況。然而，雖然達(dá)格列凈為有前途的新型降糖藥物，但其上市時(shí)間較短，其單一或聯(lián)合用藥的有效性均需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

本研究在治療觀察3月末，觀察組血糖控制情況優(yōu)于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽可進(jìn)一步控制NAFLD和T2DM患者血糖水平。此外，治療后觀察組胰島素抵抗改善優(yōu)于對(duì)照組。文獻(xiàn)報(bào)道，達(dá)格列凈可通過(guò)促進(jìn)腸降血糖素的分泌以及葡糖激酶合成等多種途徑實(shí)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄。達(dá)格列凈還可改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善脂肪和肌肉組織的胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素發(fā)揮作用，進(jìn)一步降低血糖的波動(dòng)，使得血糖水平被控制得平穩(wěn)[16]。研究表明[17]，NAFLD進(jìn)展與肝細(xì)胞脂肪變性、氧化、炎癥反應(yīng)等關(guān)系密切。血脂異常是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究中治療后兩組患者血清TC和LDL-C水平比較無(wú)明顯差異，但觀察組患者治療后血清HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，而TG水平顯著低于對(duì)照組，觀察組肝臟CAP水平也顯著低于對(duì)照組，提示在利拉魯肽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈有利于對(duì)T2DM合并NAFLD患者的血脂控制，改善肝臟血液循環(huán)，減緩肝臟脂肪堆積，逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪化程度。針對(duì)達(dá)格列凈升高HDL-C、降低TG的作用機(jī)制目前研究較少，其作用機(jī)制可能與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在降糖過(guò)程中加速脂代謝過(guò)程，增加脂肪凈利用率，加速血清脂質(zhì)分解有關(guān)，其確切的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[18]。

研究表明[19，20]，以達(dá)格列凈為代表的該類藥物在降低血糖的同時(shí)兼具降壓降脂以及肝臟和腎臟保護(hù)作用。本研究治療后觀察組患者血清肝功能指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致，提示在利拉魯肽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈有利于減少肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞功能恢復(fù)。有研究認(rèn)為，一方面，達(dá)格列凈激活了氧化物酶體增殖物激活受體γ，增加脂聯(lián)素和鋅-A2-糖蛋白水平，從而有效改善患者肝功能指標(biāo)；另一方面，達(dá)格列凈能抑制腎小管對(duì)葡萄糖的吸收，增加尿糖排泄，從而減少肝臟脂肪的生成，也有利于保護(hù)肝細(xì)胞功能。

綜上所述，應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療NAFLD合并T2MD患者可取得一定的短期療效，可能與幫助控制了血糖和血脂水平，減輕胰島素抵抗，改善肝功能作用有關(guān)。本研究顯示應(yīng)用聯(lián)合治療提供了良好的疾病治療前景，值得進(jìn)一步深入研究和延長(zhǎng)觀察時(shí)間。