趙資德，吳令杰，張海生，陳瑞烈

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌感染引起的常見傳染病，可感染呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼等多個(gè)組織器官，以呼吸系統(tǒng)最為常見[1-3]。臨床抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯(lián)合用藥[4，5]。然而，在抗結(jié)核治療的同時(shí)容易誘發(fā)抗結(jié)核藥物性肝損傷(DILI)，嚴(yán)重?fù)p傷肝功能[6]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有低蛋白血癥的患者在接受抗結(jié)核藥物治療過程中更容易發(fā)生肝損傷[7，8]。既往研究表明，低蛋白血癥是結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9，10]。據(jù)此推測(cè)，在治療結(jié)核病患者期間，糾正低蛋白血癥可能對(duì)于減少DILI的發(fā)生有幫助。本研究在抗結(jié)核治療過程中，對(duì)于伴有低蛋白血癥患者，給予輸注20%人血白蛋白注射液以糾正之，觀察了對(duì)于減少DILI發(fā)生的作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019 年3 月～2021 年3 月汕頭市中心醫(yī)院感染病科診治的肺結(jié)核合并低蛋白血癥患者56例，男性33例，女性23例；年齡為38～76歲，平均年齡為55.9±9.1歲。肺結(jié)核診斷符合《肺結(jié)核基層診療指南(2018年)》[11]標(biāo)準(zhǔn)，患者因合并高血壓、糖尿病或營(yíng)養(yǎng)不良等導(dǎo)致低蛋白血癥，患者血清白蛋白(albumin， ALB)<35 g/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：未服用過任何抗結(jié)核藥物或其他損害肝臟的藥物，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin， TBIL)水平均在正常范圍內(nèi)。DILI診斷參照《藥物性肝損傷診治指南》[12]標(biāo)準(zhǔn)，RUCAM因果關(guān)系評(píng)分≥3分，且符合以下條件之一：ALT≥正常值上限(ULN)；ALP≥ULN；AST≥ULN且TBIL≥2 ULN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝病；②嚴(yán)重的心、腎功能障礙；③血液系統(tǒng)疾病；④惡性腫瘤。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者分為兩組，給予所有患者常規(guī)2HRZE/4HR治療，另給予觀察組20%人血白蛋白注射液10～20 g靜脈滴注，1次d，直至低蛋白血癥被糾正。兩組均治療觀察6個(gè)月。在治療期間出現(xiàn)DILI時(shí)，停止2HRZE/4HR治療，并給予對(duì)癥和護(hù)肝治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 使用美國(guó)貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的Beckman Coulter AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)(武漢益普生物科技有限公司)。

1.4 臨床轉(zhuǎn)歸評(píng)估 在治療6月后評(píng)定，治愈：X線檢查結(jié)核病灶消失，結(jié)核治愈，血清ALB水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：X線檢查結(jié)核病灶吸收50%以上，血清ALB水平接近恢復(fù)正常；無效：X線檢查結(jié)核病灶吸收不足50%或增加[13]。

1.5 痰菌檢查 涂片鏡下找抗酸桿菌或采用酸性改良羅氏培養(yǎng)基行痰培養(yǎng)，2次涂片陰性或培養(yǎng)未見結(jié)核桿菌即為痰菌轉(zhuǎn)陰。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床轉(zhuǎn)歸[n(%)]比較

2.2 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰和肺部病變吸收率比較 觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率和肺部病變吸收率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰和肺部病變吸收率[n(%)] 比較

2.3 兩組DILI發(fā)生率比較 在治療期間，觀察組發(fā)生DILI者7例(25.0%)，顯著低于對(duì)照組的15例(53.6%，P<0.05)。

2.4 兩組血生化指標(biāo)變化的比較 治療后，觀察組患者血清ALB水平高于對(duì)照組，而血清AST、ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血生化指標(biāo)比較

3 討論

結(jié)核病是一種與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的慢性傳染性疾病，多數(shù)患者伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，臨床主要表現(xiàn)為低蛋白血癥。由于抗結(jié)核藥物具有一定的毒性作用，在超氧化物歧化酶系、硫氧還蛋白還原酶系等多種藥物代謝酶作用下藥物在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，部分代謝產(chǎn)物具有肝毒性，導(dǎo)致肝細(xì)胞和線粒體損傷，最終造成DILI[14-16]。低蛋白血癥是指血漿總蛋白減少，它并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，一般考慮由結(jié)核病、腎小球腎炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、厭食癥等疾病所致。結(jié)核病與低蛋白血癥密切相關(guān)，患者血漿白蛋白含量下降，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致藥物消除變慢，在一定程度上增加了藥物毒性，進(jìn)而容易誘導(dǎo)DILI[17]。血漿蛋白包括血漿白蛋白、各種球蛋白、纖維蛋白原和少量結(jié)合蛋白。除有原發(fā)疾病的表現(xiàn)外，低蛋白血癥主要臨床表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良，患者日益消瘦，食欲差，疲乏、無力等，患者不愛活動(dòng)，體力下降，反應(yīng)漸趨遲鈍，記憶力衰退。與普通肺結(jié)核患者相比，合并低蛋白血癥的肺結(jié)核患者肺部病灶更為廣泛[18]。本研究通過糾正結(jié)核病患者低蛋白血癥，以期達(dá)到降低DILI的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)糾正低蛋白血癥，觀察組患者血清ALB水平顯著高于對(duì)照組，而在DILI發(fā)生時(shí)，血清AST、ALT、ALP、TBIL和TBA水平均顯著低于對(duì)照組。白蛋白是脂類、電解質(zhì)等多種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，維持血液和細(xì)胞外液膠體滲透壓及其平衡能夠改善藥物的血漿水平，在多種病理生理過程中發(fā)揮重要作用[19]?？菇Y(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能有多種因素先后或共同參與，其中，抗結(jié)核藥物在代謝過程中產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物能夠直接損傷肝臟是其主要的發(fā)病機(jī)制[20]。既往研究表明，結(jié)核病患者蛋白質(zhì)攝入不足，體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝處于負(fù)氮平衡，藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，在體內(nèi)分布容積增加，血漿中藥物清除下降，從而增加藥效和毒性[21]。研究表明，血清白蛋白含量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比，能夠反映肝臟儲(chǔ)備功能?？菇Y(jié)核藥物經(jīng)肝臟代謝。若機(jī)體白蛋白減少，可導(dǎo)致藥物清除減慢，補(bǔ)充人血白蛋白能夠?yàn)榭菇Y(jié)核藥物提供足夠的載體，降低抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的毒性作用[22]。本研究觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率和肺部病變吸收率均顯著高于對(duì)照組。分析原因?yàn)榈偷鞍籽Y患者血清白蛋白低于正常水平，內(nèi)臟蛋白耗竭，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌抵抗力下降，容易導(dǎo)致結(jié)核病灶擴(kuò)散，而結(jié)核桿菌易在肺部生長(zhǎng)、繁殖，進(jìn)而使肺部病變?cè)黾踊驍U(kuò)散。

人血白蛋白用于肺結(jié)核并發(fā)低蛋白血癥患者能夠及時(shí)糾正低蛋白血癥，促進(jìn)抗結(jié)核藥物代謝，使抗結(jié)核藥物殺死大量的結(jié)核桿菌，保證病灶內(nèi)藥物濃度，有助于痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收[23]。此外，白蛋白具有調(diào)節(jié)細(xì)胞和生物體新陳代謝的作用，進(jìn)而促進(jìn)病灶的吸收和病變組織的修復(fù)[24]。本研究觀察組患者DILI發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療期間輸注人血白蛋白能夠維持患者較高的白蛋白水平，能夠保證抗結(jié)核藥物的有效殺菌濃度，同時(shí)有助于肝臟代謝，減少藥物毒性作用，有效降低DILI的發(fā)生[25]。

綜上所述，輸注人血白蛋白糾正結(jié)核病合并低蛋白血癥患者的低蛋白血癥能夠促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰，提高治愈率，降低DILI發(fā)生率。由于本研究納入病例數(shù)較少，觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，研究結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。認(rèn)真了解肺結(jié)核患者發(fā)生低蛋白血癥的原因，積極治療原發(fā)病，可能比單純補(bǔ)充人血白蛋白更重要。那些在抗結(jié)核治療6個(gè)月未痊愈的患者更是我們需要認(rèn)真處理和隨訪的。