李向陽，丁光偉，靳 銘

近年來，隨著人們生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病率逐年升高，由此也提高了慢性乙型肝炎(CHB)合并脂肪肝的發(fā)病率[1]。據(jù)相關(guān)研究報道[2，3]，CHB患者存在肝臟脂肪病變的占比約為35%。在CHB合并NAFLD患者，由于兩種肝臟損害因素相互疊加，可進(jìn)一步提高肝纖維化、肝硬化，甚至是肝癌的發(fā)生率。目前，對該類患者的抗病毒治療尚缺乏明確的治療指南[4，5]，有必要對此類臨床問題進(jìn)行深入研究。恩替卡韋耐藥發(fā)生率相對較低，且價格低廉，患者易于接受[6]。本研究應(yīng)用恩替卡韋治療CHB合并NAFLD患者，觀察了療效情況，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年3月～2020年10月我院收治的CHB患者118例，男性88例，女性30例；平均年齡為(37.5±8.6)歲。其中合并NAFLD患者42例，兩組性別、年齡、初治或復(fù)治和血清ALT水平等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在心、腦、腎、肺等重要臟器嚴(yán)重疾病、肝硬化或肝癌、合并其他惡性腫瘤、入組前6個月內(nèi)接受過其他核苷(酸)類似物抗病毒治療、有肝部手術(shù)史。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、通過。

表1 兩組基線臨床資料比較

1.2 治療方法 給予所有患者恩替卡韋(四川海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130031)0.5 mg口服，1次/d，連續(xù)治療12個月后觀察治療效果。

1.3 指標(biāo)檢測 采集空腹靜脈血3 mL，離心后分離血清，置于-20℃冰箱保存待測。使用濟(jì)南澤凱醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的URIT-8401型全自動生化分析儀檢測天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；采用ELISA法檢測血清HBsAg和HBeAg(上海信帆生物科技有限公司)；采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量(試劑盒購于東北制藥集團(tuán)股份有限公司)；使用貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的CytoFLEX型流式細(xì)胞儀檢測外周血CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群水平，并計算CD4+/CD8+細(xì)胞比值；使用法國Echosen公司生產(chǎn)的FibroScan 502型肝臟彈性檢測儀檢測肝臟受控衰減參數(shù)(CAP)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)和CAP比較 在治療12個月末，CHB合并NAFLD組血清ALT、AST和GGT及CAP水平顯著高于CHB組(P<0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血脂水平比較 治療后，合并NAFLD組血清TG、TC和LDLC水平顯著高于CHB組，而血清HDLC水平顯著低于CHB組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血脂水平比較

2.3 兩組療效比較 在治療12個月末，CHB合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組(P<0.05，表4)。

表4 兩組生化學(xué)、血清學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.4 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群變化比較 治療后，CHB合并NAFLD組外周血CD4+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+細(xì)胞比值均顯著低于CHB組(P<0.05)，而CD8+細(xì)胞百分比顯著高于CHB組(P<0.05，表5)。

表5 兩組外周血淋巴細(xì)胞亞群比較

3 討論

目前，臨床上對CHB合并NAFLD患者的抗病毒治療尚缺乏明確的治療指南指引[9-11]。對于合并NAFLD的CHB患者采用核苷酸類似物進(jìn)行治療時，NAFLD是否會影響抗病毒藥物對CHB患者的治療效果尚不清楚。恩替卡韋是臨床上常用的抗病毒藥物之一[12，13]。本研究通過分組治療CHB患者，探討了合并NAFLD對恩替卡韋抗病毒療效的影響。

在本研究中，治療后CHB合并NAFLD組血清ALT、AST和GGT水平顯著高于CHB組，提示恩替卡韋治療CHB患者肝功能改善情況優(yōu)于CHB合并NAFLD患者。肝實質(zhì)細(xì)胞合成的白蛋白，是一種反映肝功能的良好指標(biāo)[14]。相關(guān)研究表明[15，16]，慢性乙型肝炎，特別是乙型肝炎肝硬化患者肝功能受損，反映肝功能的主要指標(biāo)都可出現(xiàn)異常。在病毒攻擊肝細(xì)胞使之發(fā)生變性、壞死時，可致使血清AST和ALT水平升高。血清ALT復(fù)常率常被用于評價CHB患者抗病毒治療效果[17-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，合并NAFLD組血清TG、TC和LDLC水平顯著高于CHB組，而血清HDLC水平顯著低于CHB組，提示恩替卡韋治療CHB患者在調(diào)節(jié)血脂水平的效果較差。由于相比單純CHB患者，CHB合并NAFLD患者在臨床治療方面還需要在血脂調(diào)節(jié)、降低肝脂肪變方面作出努力。本研究結(jié)果表明，CHB合并NAFLD組血清ALT復(fù)常率顯著低于CHB組，而兩組HBeAg或HBsAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較無顯著性差異。恩替卡韋治療CHB患者，無論是否合并NAFLD，其抗病毒效果肯定。ALT復(fù)常率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率等均為評價CHB患者抗病毒治療應(yīng)答效果的常用指標(biāo)，可對抗病毒的治療效果做出可靠的評價[20，21]。相關(guān)研究表明[22]，肝細(xì)胞脂肪變性是影響恩替卡韋抗病毒治療效果的影響因素。應(yīng)用阿德福韋酯對CHB患者進(jìn)行治療時，若患者合并脂肪肝可降低該藥物對CHB患者抗病毒的治療效果[23]，本研究結(jié)果與其研究結(jié)論相近，進(jìn)一步證實應(yīng)用恩替卡韋治療合并NAFLD的CHB患者臨床療效低于CHB患者。本研究還發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD組治療后外周血CD4+細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+細(xì)胞比值均顯著低于CHB組，CHB合并NAFLD組治療后CD8+細(xì)胞百分比顯著高于CHB組，提示恩替卡韋治療CHB患者在改善機(jī)體免疫功能方面優(yōu)于CHB合并NAFLD患者。機(jī)體免疫系統(tǒng)在CHB患者發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。T淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞，其中CD4+細(xì)胞為輔助T淋巴細(xì)胞，能夠協(xié)助B淋巴細(xì)胞分泌抗體，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答[24]。CD8+細(xì)胞為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，可抑制免疫反應(yīng)。CD8+細(xì)胞百分比增高，抑制作用增強(qiáng)，而CD4+/CD8+細(xì)胞比值的穩(wěn)定是維持機(jī)體正常免疫功能的表現(xiàn)。機(jī)體在感染HBV后，CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞等發(fā)生功能紊亂，致使機(jī)體免疫系統(tǒng)被抑制而不能清除病毒感染[25]。

綜上所述，盡管應(yīng)用恩替卡韋治療CHB合并NAFLD患者可能不影響抗病毒效果，但可能影響血清生化學(xué)應(yīng)答率，對血脂和肝內(nèi)脂肪變可能都沒有作用，這為臨床處理這類患者提出了挑戰(zhàn)。建議在臨床上治療CHB合并NAFLD患者時，還需要切實可行的方法控制體質(zhì)量、血脂和血糖，處理可能存在的合并癥，合理控制飲食，采取合適的運動方式降低體質(zhì)指數(shù)，以達(dá)到理想的治療效果。