韓 芳，李佳崢，南月敏

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是失代償期肝硬化腹水患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率達(dá)27%～53%[1]。一旦發(fā)生AKI，28 d病死率達(dá)29%～44%[2,3]。我國學(xué)者[4]對1071例肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，AKI發(fā)生率為11.1%，Child A級、B級和C級肝硬化人群AKI發(fā)生率依次為3.8%、10.9%和27.7%。AKI患者2個(gè)月病死率達(dá)37.0%。1期、2期和3期AKI患者2個(gè)月病死率分別為20.3%、36.0%和73.3%。隨著疾病的進(jìn)展及腹水、感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生，肝硬化患者AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈遞增趨勢，嚴(yán)重影響患者的生存狀況。

1 肝硬化并發(fā)AKI的病因及臨床分型

有研究報(bào)道[5]，在126例失代償期肝硬化患者中，60例發(fā)生AKI，累計(jì)發(fā)生AKI 98例次，其中79例次有明確的誘因。在各種誘因中，28.6%為大量放腹水(> 3 L)，其次為自發(fā)性細(xì)菌腹膜炎(14.3%)或其他部位細(xì)菌感染(23.5%)。ICU住院的肝病患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素為：年齡>60歲、糖尿病、高SOFA評分、高APACHE-II評分、有創(chuàng)機(jī)械通氣(IMV)。中國臺灣的一項(xiàng)研究顯示，高膽紅素血癥與增強(qiáng)CT檢查后發(fā)生AKI有關(guān)。所以，對于高膽紅素血癥患者，行增強(qiáng)CT或者相關(guān)的碘劑應(yīng)用時(shí)，需要警惕AKI的發(fā)生。諾氟沙星400 mg/d預(yù)防治療可降低肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)發(fā)生率，延長生存期。

根據(jù)病因的不同，可將AKI主要分為腎前性、腎性和腎后性，其中，腎前性AKI較常見，可達(dá)58.0%，腎性AKI占比為41.7%，而腎后性AKI占比為0.3%(表1)。

表1 肝硬化并發(fā)AKI的病因及臨床分型

2 肝硬化并發(fā)AKI的病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制

由于肝硬化患者門靜脈高壓和高動力循環(huán)的存在，內(nèi)臟動脈擴(kuò)張加重，有效循環(huán)血容量減少，反射性激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，心輸出量不足。同時(shí)，由于肝臟炎癥、腸道菌群移位和并發(fā)感染，導(dǎo)致大量炎癥因子釋放和內(nèi)毒素血癥，引起腎臟微循環(huán)功能障礙，誘發(fā)腎功能損傷[6](圖1)。

圖1 肝硬化并發(fā)AKI的病理生理發(fā)生機(jī)制

3 肝硬化并發(fā)AKI的診斷

肝硬化患者48 h內(nèi)血清肌酐(serum creatinine， sCr)升高≥ 0.3 mg/dL (26.5 μmol/L)或7 d內(nèi)sCr升高≥基線值50%，和/或尿量≤ 0.5 mL/kg/h持續(xù)≥ 6 h，即可診斷AKI。

國際上，有多個(gè)學(xué)術(shù)組織對AKI提出了診斷建議和臨床分期標(biāo)準(zhǔn)。2002年國際急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組(acute dialysis quality initiative，ADQI)提出急性腎衰竭的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，2004年ADQI聯(lián)合相關(guān)協(xié)會提出AKI的概念，2005年急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)專家組提出以血肌酐和尿量進(jìn)行AKI分期；2021年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease: improving global outcome, KIDGO)以血肌酐和尿量及估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為AKI的分期標(biāo)準(zhǔn)。2015年以來，國際腹水俱樂部(international club of ascites，ICA)提出以血清肌酐水平分期[7]，至今被歐洲、美國和中國指南采用。

肝腎綜合征被分為兩型，1型為急進(jìn)型(HRS-AKI)，2型為緩進(jìn)型、非AKI(HRS -NAKI)。HRS-AKI診斷要點(diǎn)如下[7]：①肝硬化伴腹水；②符合AKI確診標(biāo)準(zhǔn): 48 h內(nèi)sCr上升≥ 0.3 mg/dL (26.5 μmol/L)或7 d內(nèi)sCr升高≥基線值50%；③連續(xù)停用利尿劑并輸注白蛋白(1 g.kg-1)擴(kuò)容后，48 h內(nèi)無應(yīng)答；④無休克；⑤近期未使用過腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、碘化造影劑等；⑥無腎實(shí)質(zhì)病變的表現(xiàn)，無蛋白尿(< 500 mg/d)及微量血尿(< 50個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野)，腎臟超聲檢查正常(表2)。

表2 KDIGO和ICA 的AKI分期診斷標(biāo)準(zhǔn)

4 肝硬化并發(fā)AKI的治療

早期識別和早期干預(yù)，預(yù)防AKI進(jìn)展是挽救肝硬化并發(fā)AKI進(jìn)展的重要策略，包括糾正AKI的可逆性因素，如低血容量、感染、心功能不全、腎毒性藥物和尿路梗阻等。2021年《AASLD腹水和肝腎綜合征診斷、評估和管理指南》[8]建議：一旦診斷為AKI，應(yīng)立即查找誘因并予以治療。相關(guān)危險(xiǎn)因素包括體液流失、細(xì)菌感染、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和潛在的腎毒性藥物，如非甾體抗炎藥；低血容量引起的急性腎損傷，應(yīng)采取液體替代治療，糾正導(dǎo)致血容量不足的原因并停用利尿劑。

針對HRS-AKI的藥物治療方案為及早應(yīng)用血管收縮劑，首選特利加壓素。對于不可及或不能耐受者，可考慮應(yīng)用去甲腎上腺素，并聯(lián)合應(yīng)用白蛋白。特利加壓素的用法：1～2 mg微量泵泵入或緩慢靜脈輸注，每4～6 h，最大用量為12 mg.d-1。特利加壓素/去甲腎上腺素治療應(yīng)答的定義為，治療14 d內(nèi)血清肌酐水平降至< 1.5 mg/dL，或恢復(fù)至較基線水平升高< 0.3 mg/dL。如予以最大可耐受劑量的血管收縮劑治療> 4 d，血清肌酐水平無明顯改善或仍然升高，需停止治療。應(yīng)用血管收縮劑聯(lián)合白蛋白期間應(yīng)密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，包括缺血相關(guān)并發(fā)癥和肺水腫等。若血管收縮劑不可用，可口服米多君(5～15 mg，q8h)、靜脈泵入奧曲肽(100～200 μg，q8h或50 μg.h-1靜脈泵入)，但有效性較差[8]。HRS-AKI患者在治療中止后可能病情復(fù)發(fā)，可再次啟動相同方案治療。一項(xiàng)納入12個(gè)隨機(jī)對照研究，包括700例AKI/HRS患者的Meta分析顯示[9]，通過對特利加壓素聯(lián)合白蛋白(特利加壓素起始劑量為1 mg，之后為1～2 mg/4～6 h，最大劑量為12 mg.d-1，白蛋白 20～40 g.d-1)與白蛋白聯(lián)合安慰劑對比發(fā)現(xiàn)，特利加壓素聯(lián)合白蛋白能更好地逆轉(zhuǎn)HRS、減少CRRT的使用。研究顯示[10]，給予特利加壓素聯(lián)合白蛋白持續(xù)微量泵靜脈給藥與間斷靜脈輸注的療效無顯著性差異，但前者不良反應(yīng)明顯減少。

4.1 藥物治療療效評估 逆轉(zhuǎn)AKI患者1期以上為治療有效；AKI進(jìn)展1期以上或需要CRRT為疾病進(jìn)展；AKI未恢復(fù)屬于無應(yīng)答；AKI分期下降，sCr降低至≥基線值0.3 mg/dL(26.5μmol/L)為部分應(yīng)答；sCr降低至基線值<0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)為完全應(yīng)答[5,9]。

關(guān)于應(yīng)用TIPS治療HRS-AKI仍有爭議。 一項(xiàng)納入128例經(jīng)TIPS治療的HRS患者，結(jié)果顯示，I型HRS短期(30 d)和1 a生存率分別為72%和47%，腎功能改善率為93%，TIPS可有效降低sCr；對于Ⅱ型HRS患者，短期和1 a生存率為86%和64%，腎功能改善率為83%，TIPS可有效逆轉(zhuǎn)II型HRS、改善生存率，血清肌酐、血尿素氮、血清鈉、鈉排泄和尿量均有明顯改善，未觀察到與死亡相關(guān)的并發(fā)癥。鑒于以往發(fā)表的相關(guān)研究不屬于大型對照研究，2021年美國肝病學(xué)會指南[6]不建議行TIPS治療，HRS-AKI患者究竟能否從TIPS中獲益，仍有待經(jīng)驗(yàn)積累和臨床探索。

4.2 肝硬化并發(fā)AKI合并SBP的治療 EASL發(fā)布的肝硬化腹水、SBP和HRS指南[12]強(qiáng)調(diào)聯(lián)合、盡早治療，立即尋找病原體，同時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，首選三代頭孢菌素，如頭孢噻肟 2 g，q12h，連續(xù)5 d；白蛋白1.5 g.kg-1×2 d，第3天為1 g.kg-1；也可以應(yīng)用特利加壓素和去甲腎上腺素。

針對經(jīng)上述治療無應(yīng)答者，應(yīng)考慮腎小管損傷(acute tubular necrosis，ATN)或其他因素，各種病因引起的腎組織缺血/中毒性損害致使腎小管上皮細(xì)胞損傷/壞死，患者可表現(xiàn)為GFR急劇降低、進(jìn)行性氮質(zhì)血癥、水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)、肺水腫、高鉀血癥，其中，肺水腫和高鉀血癥為死亡的主要原因。治療措施：①積極糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂(補(bǔ)充碳酸氫鈉，糾正酸中毒)；②去除病因和誘發(fā)因素；③及時(shí)合理行CRRT治療；⑤避免使用腎毒性藥物，積極控制感染。

CRRT可用于腎功能惡化、電解質(zhì)紊亂、對血管收縮劑反應(yīng)較差、容量高負(fù)荷的肝移植候選者。非肝移植患者行CRRT治療，需做出明確治療終點(diǎn)。即使肝硬化并發(fā)AKI患者獲得治療應(yīng)答，鑒于短期內(nèi)病死率較高，應(yīng)行緊急肝移植評估。對于內(nèi)科治療無應(yīng)答的AKI患者，肝移植時(shí)間應(yīng)< 5周；等待時(shí)間> 6周者，可考慮肝腎聯(lián)合移植[6,8]。

綜上所述，AKI是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，擴(kuò)容和停用利尿劑可逆轉(zhuǎn)低血容量性腎前性AKI。對于HRS-AKI患者，需要及早應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療。TIPS的療效有待研究。對內(nèi)科綜合治療效果差者，可行CRRT治療，必要時(shí)行肝移植/肝腎聯(lián)合移植。