蔣瑩瑩，丁惠國(guó)

腎損傷是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥或合并癥之一，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。傳統(tǒng)上，將血清肌酐(serum creatinine，sCr)≥1.5 mg/dl定義為腎功能障礙，作為1型和2型肝腎綜合征診斷的重要依據(jù)，其局限性在于肝硬化患者早期腎功能損傷易被漏診，且器質(zhì)性腎損傷或慢性腎病患者不能正確地歸類。近年來(lái)，根據(jù)腎功能受損時(shí)間長(zhǎng)短，將其分為急性腎損傷(acute kidney injury， AKI)、亞急性(即急性腎臟病，acute kidney diseases，AKD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)[1]，包括了功能性和器質(zhì)性腎損傷。按照肝硬化并發(fā)腎損傷的新概念，肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)的病理生理特征不僅包括內(nèi)臟血管擴(kuò)張，腎血流量減少所致的功能性腎功能障礙，還包括了全身炎癥反應(yīng)等所致的器質(zhì)性腎損傷?；谶@些理論，認(rèn)為HRS純粹是一種“功能性”腎功能衰竭的觀點(diǎn)是不可靠的，這一概念對(duì)于指導(dǎo)肝硬化并發(fā)腎損傷的治療和預(yù)后評(píng)估具有重要的臨床意義。

1 AKI

廣義的AKI指嚴(yán)重肝病患者入院48 h內(nèi)因各種原因?qū)е碌募毙怨δ苄院图毙云髻|(zhì)性腎損傷。2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部(ICA)制定了肝硬化并發(fā)AKI診斷、分期和治療效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)(表1)[2]，其與KDIGO標(biāo)準(zhǔn)基本一致[3]。新版標(biāo)準(zhǔn)將肝硬化并發(fā)AKI定義為48 h內(nèi)血清sCr增加≥0.3 mg/dl(26.5μmol/L)，或7 d內(nèi)血清sCr水平升高超過(guò)基線值的50%。sCr基線定義為近3月內(nèi)任何一次sCr檢測(cè)值，以便于肝硬化并發(fā)AKI早期診斷與管理。AKI新定義也適合急性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者。

表1 2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部對(duì)肝硬化并發(fā)AKI患者診斷與管理標(biāo)準(zhǔn)[2]

在肝硬化患者，AKI發(fā)病率約為12%～50%[1, 4-7]。有肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，如感染、腹水、肝性腦病等的患者AKI發(fā)生率更高，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后。AKI可以使肝硬化患者短期(30 d)病死率增加近10倍[8]，3 m病死率高達(dá)28%～47%[9-12]。AKI也與肝移植后的高短期病死率和不良預(yù)后顯著相關(guān)[13]。

肝硬化并發(fā)AKI的初始治療重點(diǎn)在于早期識(shí)別并去除誘因，防止血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步惡化。對(duì)于容量不足的患者，應(yīng)減量或停止利尿劑治療，酌情使用白蛋白擴(kuò)容；如并發(fā)上消化道出血，應(yīng)積極按照上消化道出血常規(guī)進(jìn)行處理；如確診或強(qiáng)烈懷疑感染，應(yīng)盡快明確感染部位，基于病原學(xué)及其耐藥情況，早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療[14]；如懷疑藥物性腎損傷，應(yīng)仔細(xì)尋找潛在的腎損害藥物，如非甾體類抗炎藥以及可能引起或加重低血壓的藥物，如血管擴(kuò)張劑或非選擇性β受體阻滯劑，并及時(shí)停用[15]。對(duì)于AKI患者，經(jīng)治療獲得完全緩解后，應(yīng)密切進(jìn)行隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)AKI復(fù)發(fā)并及時(shí)評(píng)估是否進(jìn)展為CKD[7]。

2 AKD與CKD

KDIGO指南針對(duì)AKD與CKD的定義是基于腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。在GFR<60 ml/min/1.72m2持續(xù)異常90 d內(nèi)，又不符合AKI的標(biāo)準(zhǔn)被定義為AKD；持續(xù)>90 d功能性或器質(zhì)性腎功能異常(GFR<60 ml/min/1.72m2)被定義為CKD。

AKD大多數(shù)是AKI持續(xù)發(fā)展的結(jié)果，可能是AKI和CKD之間的過(guò)渡階段。研究顯示，約1/3 AKI患者可進(jìn)展為AKD，而在AKD患者中新發(fā)CKD的發(fā)生率高達(dá)64%[16]。在AKI患者中，CKD、肥胖、腹水、AKI高分期、社區(qū)獲得性AKI和低血清白蛋白患者，AKD發(fā)生率更高[16]。早期識(shí)別AKD發(fā)生的高危因素并提前干預(yù)窗口，以減少AKD患者進(jìn)展為CKD的發(fā)生，改善患者預(yù)后。

3 HRS

HRS是以肝硬化門脈高壓血流動(dòng)力學(xué)紊亂和內(nèi)臟血管擴(kuò)張為病理生理特征的功能性腎損傷，但可以發(fā)生在CKD和AKD基礎(chǔ)上，或肝功能衰竭患者[17]。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)的HRS被分為1型HRS和2型HRS，其局限性在于肝硬化患者早期腎功能損傷被漏診，且器質(zhì)性腎損傷或CKD患者不能正確地歸類。2019年ICA更改了HRS的分類，將1型HRS更名為HRS-AKI，而將2型HRS更名為肝腎綜合征-非急性腎損傷(hepatorenal syndrome-nonacute kidney disease，HRS-NAKI)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將HRS診斷范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，包括急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者。

表2 HRS分型的新定義[17]

根據(jù)新版診斷標(biāo)準(zhǔn)，HRS的確診和開(kāi)始藥物治療不再需要具體的sCr值。與傳統(tǒng)的1型HRS、2型HRS概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)相比較，新版HRS分型不僅有助于診斷疊加在HRS-CKD或HRS-AKD上的HRS-AKI，而且有助于理解在腎臟結(jié)構(gòu)損傷患者中也可以發(fā)生HRS-AKI，即疊加在CKD存在基礎(chǔ)上的HRS-AKI。

臨床上一旦診斷HRS，應(yīng)立即開(kāi)始使用血管收縮劑(血管加壓素及其類似物、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)抑素類似物等)聯(lián)合人血白蛋白治療。特利加壓素是治療HRS研究最深入的血管收縮劑。研究結(jié)果顯示，特利加壓素能改善40%～50%HRS患者的腎功能，但是2型HRS(現(xiàn)稱HRS-NAKI)復(fù)發(fā)率卻顯著高于1型HRS(現(xiàn)稱HRS-AKI)[18, 19]。根據(jù)對(duì)肝硬化腎臟病理?yè)p傷的新認(rèn)識(shí)，我們考慮HRS-NAKI復(fù)發(fā)率高于HRS-AKI可能的原因是HRS-NAKI可能存在器質(zhì)性腎損傷，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

另外一個(gè)需要注意的問(wèn)題是，在使用血管收縮劑聯(lián)合人血白蛋白治療HRS時(shí)，白蛋白的用法用量值得深思。目前，關(guān)于血管收縮劑聯(lián)合人血白蛋白擴(kuò)容時(shí)，國(guó)內(nèi)指南推薦白蛋白常用劑量為20～40 g.d-1。在一項(xiàng)關(guān)于“白蛋白治療對(duì)失代償期肝硬化患者全身和門脈血流動(dòng)力學(xué)及全身炎癥的影響”的研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期(12 w)大劑量白蛋白(1.5 g.kg-1每周一次)能顯著改善失代償期肝硬化循環(huán)穩(wěn)定性和左心室功能，降低血漿細(xì)胞因子水平，而對(duì)門靜脈壓無(wú)明顯影響[20]。迄今為止，大劑量白蛋白治療HRS患者的療效和安全性尚未得到評(píng)估。

TIPS可以改善嚴(yán)重/難治性腹水患者的腎功能和生存率，對(duì)HRS-NAKI患者有較好療效。但是，對(duì)于MELD評(píng)分較高(>15分)的患者，可能無(wú)法從TIPS治療中獲益，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇[21]，盡快完善肝移植評(píng)估。腎替代治療并不能改善HRS患者的預(yù)后[22]，僅用于HRS并發(fā)嚴(yán)重高鉀血癥、代謝性酸中毒、容量超負(fù)荷時(shí)需要腎臟替代治療時(shí)的搶救治療[23]。

4 肝硬化并發(fā)AKI臨床面臨的挑戰(zhàn)

4.1 HRS-AKI與急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)鑒別 大多數(shù)腎前性AKI可以通過(guò)擴(kuò)張血漿容量而得到糾正，而腎后性AKI少見(jiàn)。目前，臨床上真正的挑戰(zhàn)是區(qū)分HRS-AKI與ATN-AKI。早期區(qū)分HRS-AKI與ATN-AKI，對(duì)于及時(shí)調(diào)整治療方案、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。經(jīng)典的尿液生物標(biāo)志物，如尿鈉濃度或鈉排泄分?jǐn)?shù)，容易受應(yīng)用利尿劑的影響，因此在肝硬化患者鑒別AKI與ATN的作用有限。新的生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)沉積蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase, NAG)、IL-18、腎損傷分子1(kidney injury molecule 1， KIM-1)等，已被證明有可能能區(qū)分肝硬化患者ATN與AKI[24-27]。研究顯示，NGAL對(duì)ATN-AKI與非ATN-AKI的鑒別診斷具有最高的準(zhǔn)確性(AUC=0.87)。NGAL不僅是AKI進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也是28 d病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。盡管這些新型標(biāo)志物在鑒別AKI類型中展示出廣闊的應(yīng)用前景，但是仍需要多中心、大樣本的臨床研究加以驗(yàn)證。

4.2 AKI與CKD的“相愛(ài)相殺” 在普通人群中，既往無(wú)腎臟疾病的AKI患者有發(fā)展為CKD的風(fēng)險(xiǎn)。相反，CKD患者也存在發(fā)生AKI的致病因素，如感染、休克等。不管是AKI或是CKD或兩者重疊都會(huì)顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[28]。研究顯示，肝硬化本身不僅是AKI的危險(xiǎn)因素，也是CKD的易感因素[29]，特別是乙型肝炎肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)肝硬化患者有較高的CKD發(fā)生率，約為3%～4%[30-32]。在肝硬化人群中，嚴(yán)重的AKI和/或反復(fù)發(fā)作的AKI患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)更高[33]。盡管肝硬化人群中AKI與CKD之間序貫或重疊的臨床特征及其精準(zhǔn)預(yù)測(cè)研究有限，但已有研究顯示肝硬化并發(fā)AKI患者中約25%～33%可以發(fā)展為CKD，而高達(dá)75%CKD患者有進(jìn)一步發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)[29, 34]。

5 小結(jié)

腎損傷是肝硬化、急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者最主要的死亡原因。肝硬化腎損傷的新分類、新概念和新診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于指導(dǎo)臨床早期識(shí)別肝硬化腎損傷高風(fēng)險(xiǎn)人群、早期診斷、藥物治療和預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。但是，這些新理念及其大多數(shù)來(lái)自歐美以酒精性肝硬化為主的國(guó)家或地區(qū)。在我國(guó)臨床實(shí)踐中，肝硬化腎損傷新分類及新診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。