范俊鋒，吳雪茹，周 艷，嚴(yán)春霞

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510378）

凝膠貼膏系指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1]，與傳統(tǒng)橡皮膏、黑膏藥相比，具有使用方便、刺激小、安全性高、載藥量大、保濕性好、透皮吸收率高、用藥依從性好等顯著優(yōu)點(diǎn)[2-4]。通絡(luò)止痛貼膏處方是廣東省名中醫(yī)、我院血液腫瘤科主任于天啟教授的經(jīng)驗(yàn)方，在名優(yōu)經(jīng)方通絡(luò)散的基礎(chǔ)上優(yōu)化而成，主要由三棱、莪術(shù)、乳香、沒藥、冰片、薄荷腦等中藥組成，具有活血通絡(luò)、破氣止痛、化瘀散結(jié)的功效，治療因癌癥等引起的身痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛等痛癥。

本實(shí)驗(yàn)根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和處方藥材有效成分的性質(zhì)，采取中藥粉加入基質(zhì)的方法制成中藥凝膠貼膏。隨著我院對(duì)中藥凝膠膏劑研究的不斷深入，各輔料用量已經(jīng)存在合理范圍區(qū)間。本實(shí)驗(yàn)采取正交試驗(yàn)法，以骨架材料、交聯(lián)劑、粘性劑、賦形劑、含藥量為考察因素，以涂布指標(biāo)、成型指標(biāo)、成型凝膠貼膏的初粘力、持粘力、剝離強(qiáng)度等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合評(píng)分法選取最高的含藥量和最佳的制劑成型配方并進(jìn)行驗(yàn)證。

1 儀器與試藥

1.1 儀器JA1103型電子天平（上海民橋醫(yī)療器械有限公司）；B20多功能攪拌機(jī)（廣東恒聯(lián)食品機(jī)械有限公司）；滾刀式水凝膠機(jī)（溫州市皓豐機(jī)械有限公司）；DBF-900多功能薄膜封口機(jī)（浙江葆春包裝機(jī)械有限公司）；初粘力測(cè)試裝置（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；持粘力剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)器（自制）。

1.2 試藥 甘油（山東瑞生藥用輔料有限公司，批號(hào)：GY20200803）；EDTA-Na（2汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司，批號(hào)：20200221）；甘羥鋁（日本昭和電工株式會(huì)社，批號(hào)：SG-0518）；聚丙烯酸鈉NP-700（日本昭和電工株式會(huì)社，批號(hào)：032570A）；酒石酸（汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司，批號(hào)：20200602）；卡波姆（廣州康喬漢普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20200807）；三乙醇胺（汕頭市達(dá)濠精細(xì)化學(xué)品有限公司，批號(hào)：20200821）；聚山梨酯-80（山東瑞生藥用輔料有限公司，批號(hào)：20200901）；藥粉、藥油（按制劑處方固定制備）。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)[5]通過預(yù)實(shí)驗(yàn)及參考醫(yī)院制劑室現(xiàn)有凝膠貼膏的生產(chǎn)工藝，固定了處方中甘油、乙二胺四乙酸二鈉、酒石酸等的用量，中藥與基質(zhì)相容性和貼膏劑成型工藝配方同步實(shí)驗(yàn)，考察含藥量、聚丙烯酸鈉NP-700:卡波姆、HPMC、甘羥鋁等四組因素，每組因素設(shè)定三個(gè)水平。采用L9（34）正交試驗(yàn)法進(jìn)行考察，因素水平見表1。

表1 制劑工藝配方正交設(shè)計(jì)表

2.2 通絡(luò)止痛貼膏的制備 取卡波姆加純化水溶脹過夜，加三乙醇胺調(diào)成凝膠狀，備用；冰片、薄荷腦等混合使溶解，攪拌均勻，備用；取甘油加入處方量的聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、羥丙基甲基纖維素、乙二胺四乙酸二鈉，加入中藥細(xì)粉、藥油、聚山梨酯-80，攪拌均勻，加入酒石酸、卡波姆凝膠，攪拌成粘性適中的膏料；將調(diào)制好的膏料放于自動(dòng)剪切涂布機(jī)上勻速涂布，按規(guī)格剪切涂布成9cm×12cm/貼；將涂布剪切好的貼膏劑放置48h，固化成型，即得。

2.3 通絡(luò)止痛貼膏工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)[6-7]以成型凝膠貼膏的綜合得分（包括涂布指標(biāo)、成型指標(biāo)、初粘力、持粘力、剝離強(qiáng)度）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)定不同配比下凝膠貼膏的質(zhì)量，根據(jù)各指標(biāo)的影響水平不同，確定涂布指標(biāo)和成型指標(biāo)各25分、初粘力10分、持粘力20分、剝離強(qiáng)度20分，總分為100分。

2.3.1 涂布指標(biāo)檢測(cè) 涂布評(píng)價(jià)指標(biāo)包括膏體的涂展性和拋錨性、外觀完整性、色澤均勻度、涂布速度，采用綜合評(píng)分法，除涂展性和拋錨性滿分為10分，其余各項(xiàng)指標(biāo)滿分均為5分，總分為25分，計(jì)算得分。以涂布指標(biāo)最佳的凝膠膏劑為最高分25分，其余的與之相比計(jì)算得分。

2.3.2 晾干48h成型指標(biāo)檢測(cè) 在車間經(jīng)過48h的抽濕晾干后，觀察外觀完整性、色澤均勻度、玻璃紙能否欣開、拇指用力按壓的殘留性、膏的粘彈性，各項(xiàng)指標(biāo)滿分均為5分，以成型指標(biāo)最佳的凝膠膏劑為最高分25分，其余的與之相比計(jì)算得分。

2.3.3 7天后初粘力的檢測(cè) 參照《中國(guó)藥典》2020年版中貼膏劑的初粘力測(cè)定方法。取供試品（連同包裝材料）于18℃~25℃、相對(duì)濕度40%~70%條件下放置2h以上。取供試品3貼，分別將粘性面向上用雙面膠帶固定在傾斜板上兩條刻度線之間，其中供試品上端應(yīng)位于傾斜板的水平下線位置，供試品應(yīng)平整地貼合在板上。將一定重量規(guī)格的鋼球，自斜面頂端自由滾下，測(cè)定膏面能粘住鋼球時(shí)鋼球所滾動(dòng)的距離，記錄讀數(shù)。

2.3.4 7天后持粘力的檢測(cè) 試驗(yàn)前，取供試品，除去供試品包裝材料，互不重疊在室溫放置30min以上。將供試品縱向粘貼在試驗(yàn)板后，沿供試品的長(zhǎng)度方向懸掛一質(zhì)量為1.0kg的砝碼（若1min后仍未脫落，則以0.2kg遞增方式增大砝碼重量），記錄供試品從試驗(yàn)板上滑落的時(shí)間和砝碼重量。

2.3.5 7天后剝離強(qiáng)度的檢測(cè) 采用180°剝離強(qiáng)度試驗(yàn)測(cè)定：試驗(yàn)前，取供試品，除去供試品包裝材料，將供試品互不重疊在室溫放置30min以上。將供試品縱向粘貼在試驗(yàn)板后，沿供試品的長(zhǎng)度方向反向180°懸掛一質(zhì)量為0.1kg的砝碼（若1min后仍未脫落，則以0.1kg遞增方式增大砝碼重量），記錄供試品從試驗(yàn)板上滑落的時(shí)間和砝碼重量。

2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析 采用綜合評(píng)分法對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行直觀分析和方差分析，結(jié)果見表2、表3。由表2直觀分析結(jié)果可知，正交實(shí)驗(yàn)綜合評(píng)分最高的組合是A2B2C3D1，各因素的影響大小是D>C>A>B，各因素均值水平較優(yōu)組合為A3B2C3D1；由表3方差分析結(jié)果可知，含藥量指標(biāo)對(duì)結(jié)果有顯著性影響。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，組合A3B2C3D1形成的膏體比較稠硬，涂布困難；組合A2B2C3D1的膏體柔軟性會(huì)比較優(yōu)良。綜合考慮后選取A2B2C3D1為最佳成型組合，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。

表2 綜合評(píng)分法正交試驗(yàn)直觀分析

表3 綜合評(píng)分法方差分析表

2.5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 按照優(yōu)化工藝條件制備3批通絡(luò)止痛貼膏樣品，對(duì)凝膠膏劑的綜合感官、初粘力、持粘力及剝離強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)測(cè)，計(jì)算總分，結(jié)果見表4。由表4結(jié)果可知，以優(yōu)化工藝條件制備的凝膠貼膏易涂布、外觀平整光滑、皮膚追隨性良好、黏附性好，剝離無殘留，綜合評(píng)分高；在此含藥量下，藥物與基質(zhì)相容性較好，確定A2B2C3D1為通絡(luò)止痛貼膏的最佳基質(zhì)配方。

表4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

本實(shí)驗(yàn)選用聚丙烯酸鈉NP-700和卡波姆為混合型骨架材料，甘羥鋁為交聯(lián)劑，HPMC為增粘劑，將藥粉和藥油的用量作為一個(gè)影響因素與基質(zhì)的用量共同探究。其中聚丙烯酸鈉NP-700與甘羥鋁發(fā)生離子化反應(yīng)，形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的凝膠，交聯(lián)型基質(zhì)利用化學(xué)交聯(lián)作用使基質(zhì)形成水不溶性的交聯(lián)凝膠結(jié)構(gòu)，提高了膏體的內(nèi)聚力，保證了膏體的賦型性和假塑性，性能優(yōu)于非交聯(lián)型基質(zhì)；甘羥鋁的用量對(duì)凝膠貼膏的影響較大，用量不足時(shí)，兩者交聯(lián)不完全，膏體內(nèi)聚力不足，成型性降低易出現(xiàn)爛膏等現(xiàn)象[8]；用量過多時(shí)，兩者交聯(lián)過度影響涂布，造成藥物浪費(fèi)。

本實(shí)驗(yàn)以剝離強(qiáng)度、持粘力、初粘力為理化指標(biāo)，結(jié)合膏體的涂展性和成型性，觀察涂布拋錨性、完整性、均勻度、柔軟性、彈性、殘留性、追隨性等感官指標(biāo)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。綜合感官指標(biāo)的評(píng)分雖受評(píng)分者的主觀意識(shí)影響較大，但能反映出理化指標(biāo)不能體現(xiàn)出來的物理性狀問題，因此由多人共同評(píng)價(jià)所獲得的分?jǐn)?shù)仍具有評(píng)價(jià)意義。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)含藥量對(duì)基質(zhì)性質(zhì)的影響至關(guān)重要，選取合適的含藥量，確保膏體成型優(yōu)良，藥物與基質(zhì)高度相容，使貼膏質(zhì)量穩(wěn)定，使用舒適，療效確切。本研究結(jié)合中國(guó)藥典和文獻(xiàn)的評(píng)分方法，采用理化指標(biāo)和感官指標(biāo)相結(jié)合的多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)方式，更能客觀地反映貼膏劑的質(zhì)量。

在實(shí)驗(yàn)操作過程中，膏體的調(diào)配過程無需加熱，選用卡波姆等高分子聚合物為骨架材料，其他組分在潔凈區(qū)條件下就能在甘油中分散均勻，操作簡(jiǎn)便；貼膏劑的成型過程無需加熱，減少水分的蒸發(fā)，既符合了貼膏劑的含水量高的特性，又簡(jiǎn)化了貼膏劑的制備工藝，符合制劑生產(chǎn)簡(jiǎn)便環(huán)保的原則。

本研究運(yùn)用了正交設(shè)計(jì)法，其是應(yīng)用于多因素、多水平實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，可用較少的實(shí)驗(yàn)次數(shù)優(yōu)選出相對(duì)最佳的基質(zhì)配方，可大大減少科研工作的時(shí)間[9]。