蒙坤祥
(平南縣中醫(yī)醫(yī)院,廣西 貴港,537300)
腦梗死是神經內科常見病癥,主要是指腦供血突然中斷后引發(fā)的腦組織缺血缺氧性壞死,患者常伴神經功能障礙,具有較高的患病率、致殘率與病死率,給患者及其家庭帶來了沉重的負擔與壓力[1]。據調查,我國現有2.9 億人心血管病患者,其中腦梗死占比77%左右[2]。故針對腦梗死患者需及時采取有效的治療措施,以穩(wěn)定患者病情,促進其預后恢復。相關研究顯示,腦梗死發(fā)病機制較為復雜,以腦梗死損傷與缺血性再灌注損傷為主要病理過程,一旦腦組織因缺血、缺氧而壞死,并形成軟化灶時,已無法挽救中心壞死區(qū),故及時恢復缺血腦組織血流灌注,搶救半暗帶組織具有一定的積極作用[3]。丁苯酞(dl-3-n-Butylphthalide,NBP)是治療腦梗死常用藥物,可顯著提升缺血區(qū)血流流量,促使腦微循環(huán)重建,進而緩解神經功能缺損,誘發(fā)腦組織保護作用[4]。因此本文就NBP 對腦梗死患者側支循環(huán)作用的研究進展做一綜述,旨在日后臨床使用NBP治療腦梗死提供一定的理論依據。
腦側支循環(huán)主要是指當大腦供血產生障礙,可經過其他血管到達缺血區(qū)病灶,進而使缺血組織供血代償,對患者缺血半暗帶的轉歸產生一定影響[5]。(1)一級側支循環(huán):一級側支循環(huán)主要是指Wills 環(huán)血流代償,其是最為重要代償方式,具有開放早、開放程度最大等優(yōu)點,是與左右半球與前后循環(huán)溝通的重要結構[6]。但Wills 環(huán)個體差異較大,在普通人群中,Wills環(huán)完整率高達42%~52%,因結構的變異對血流代償也產生一定影響。(2)二級側支循環(huán):二級側支循環(huán)主要是指軟腦膜合支、眼動脈及其他相對較小的側支。若Wills 環(huán)結構變異無法滿足大腦供血,二級側支循環(huán)即可開放,而軟腦膜吻合支可向皮質表面提供雙向動脈血,是大腦中動脈(Middle cerebral artery,MCA)與前動脈(Arteria cerebri anterior,ACA)、后動脈(posterior cerebral artery,PCA)等溝通的主要渠道[7]。相關研究得出,軟腦膜側支循環(huán)是影響腦梗死預后的主要因素之一,為頸內動脈系統(tǒng)梗死患者最主要、做多見代償方式之一[8]。(3)側支循環(huán)三級:屬于新生血管,此側支循環(huán)形成需數天。
2.1 促微血管形成NBP 是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞,是治療腦梗死新藥,化學式為G12H14O2,其對側支循環(huán)改善的機制中,以促新生血管形成(側支循環(huán)三級)為主,考慮原因可能是與NBP 上調血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)蛋白與mRNA 的表達,促使堿性成纖維生長因子(Basic fibroblast growth factor,bFGF)蛋白與mRNA 的表達,阻止血小板源性生長因子(Platelet-derived growth factor,PDGF-B)介導的血管平滑肌細胞增殖,阻止血管壁重構等作用相關[9]。其中VEGF 可有效促進內皮細胞增殖與毛細血管瓣生成,促使新生血管形成,進而增加微血管通透性,且VEGF 還可直接產生神經營養(yǎng)與神經保護效果,進而加強細胞活性,提升其存活能力。bFGF 可有效促進新生血管生成,并抗興奮性氨基酸毒性,抑制細胞內鈣超載,同時bFGF 能夠有效保護神經元與抗缺血性腦損傷。PDGF-B能夠有效刺激多種細胞分裂與增殖,其參與多種血管性疾病發(fā)生、發(fā)展。研究得出,缺氧誘導因子1α(Hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)基因轉錄能夠刺激血管生成。正常腦微血管內皮細胞表達少量HIF-1α蛋白,促使胱天蛋白酶3 表達降低,進而預防內皮細胞凋亡。相關研究顯示,在大鼠心肌梗死模型中發(fā)現,NBP 治療組大鼠VEGF 與bFGF 等促血管生長因子增加,Notch1基因表達水平上升,大鼠心功能改善,表明NBP 能夠促進心肌梗死大鼠促血管生成因子在缺血心肌中的表達,促進缺血心肌血管再生[10]。劉信東、王欣[11]等人研究顯示,對120 例急性腦梗死患者給予NBP 治療,結果顯示,NBP 能顯著改善腦梗死患者顱內血流動力學指標,改善側支循環(huán)的數量和分級,增加顱內血流量??灼鹆肌⒕闧12]等人研究顯示,早期使用NBP 注射液治療基底節(jié)區(qū)腦梗死,結果顯示,NBP 注射液治療可促進梗死部位的側支循環(huán)建立。
2.2 解除微血管痙攣、增加微動脈管徑與血流量NBP 能夠改善缺血區(qū)腦灌注,促使缺血區(qū)腦血流量增加,促使腦缺血后腦的能量代謝改善,減輕神經功能缺損程度[13]。動物實驗發(fā)現,NBP 能夠增加缺血區(qū)腦血量,改善微循環(huán),縮小局灶性腦缺血后梗死面積,減輕腦水腫等[14]。同時研究顯示發(fā)現,NBP 還可明顯增加蛛網膜下腔出血后尾狀核血流量,主要是源于經過花生四烯酸(Arachidonic acid,AA)代謝,可選擇性抑制AA 及其代謝產物介導的多種生理、病理過程,進而解除微血管痙攣,促進微循環(huán)改善。AA 是以腦細胞膜磷脂為主要成分,大腦缺血,可使磷脂酶A2(phospholipasea2 pla2,PLA2)激活,莫磷脂可分解成大量AA。而AA 及其代謝產物能夠介導多種生理、病理過程,其中包括增加血腦屏障通透性、誘導血管收縮等[15-16]。NBP 能夠促進血管舒張因子NO 釋放,促使腦血管擴張,增加腦血流量。葛曉航、劉樂喜[17]等人對急性腦梗死患者給予NBP 治療,結果顯示,NBP 可促進腦梗死患者神經功能恢復,提升腦血管儲備能力。劉丹、王桂賢[18]對煙霧病合并腦梗死患者給予NBP 治療,結果顯示NBP 序貫治療可改善患者腦血管灌注量變化,促使其側支循環(huán)代償情況改善。
腦梗死是臨床常見心腦血管疾病,NBP 是治療腦梗死有效藥物,可促進患者側支循環(huán)建立。在側支循環(huán)構成過程中,僅有三級側支循環(huán)能夠為人為干預,促使新生血管形成。NBP 能夠經過促進新生血管形成,促使細微血管痙攣解除,增加微動脈管徑與血流量等促進腦梗死部位側支循環(huán)建立,進而改善缺血腦組織微循環(huán),縮小梗死面積,進而減輕神經功能損傷。在未來,臨床仍需進行更多的前瞻性研究,以進一步加深對NBP在腦梗死患者側支循環(huán)作用的研究,有望給腦梗死患者帶來新的藥物治療選擇。